Cómo nuestras células de defensa se ponen en «modo de ataque»

Cuando una infección irrumpe en el cuerpo, los macrófagos activan una respuesta molecular relámpago para contenerla. Un nuevo estudio muestra con precisión cómo estas células cambian de marcha y coordinan su ofensiva genética ante virus, bacterías y demás enemigos.

Por Enrique Coperías

Macrófagos caricaturizados, listos para la batalla celular contra bacterias y virus, ilustran el estudio de CeMM y la Universidad Médica de Viena que desvela, con tecnologías CRISPR y análisis molecular, cómo estas células activan sus programas genéticos para defender al organismo de virus, bacterias y otros intrusos indeseables. Imagen generada con DALL-E

Cuando un virus o bacteria invade nuestro cuerpo, las primeras líneas de defensa del sistema inmunológico no tienen tiempo que perder. El sistema inmune debe reaccionar con velocidad y precisión quirúrgica: activar señales, liberar sustancias inflamatorias, destruir al intruso y, al mismo tiempo, evitar hacerle daño al propio organismo.

Esta coreografía celular, que bien recuerda a un campo de batalla, es una hazaña que ha intrigado a los científicos durante décadas. Ahora, un equipo de investigadores en Viena ha dado un paso decisivo para entender cómo ocurre este proceso, de la mano de los macrófagos, unas células inmunitarias de primer orden en la respuesta inmune innata.

El estudio, publicado en la revista Cell Systems y liderado por Christoph Bock, del CeMM-Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencia y la Universidad Médica de Viena; y Matthias Farlik, de la Universidad Médica de Viena, ha logrado captar, con una precisión sin precedentes, cómo los macrófagos se activan en modo ataque cuando detectan una amenaza.

Mediante una combinación única de análisis de series temporales, edición genética CRISPR y aprendizaje automático, los investigadores han trazado un mapa dinámico de los cambios moleculares que ocurren en estas células al enfrentarse a diversos tipos de agentes patógenos.

«Es impresionante la complejidad que esconde esta parte antigua de nuestro sistema inmunológico, que compartimos incluso con las esponjas, las medusas y los corales”, afirma Bock en un comunicado del CeMM.

El papel de los macrófagos en el sistema inmunológico

Su nombre proviene del griego y significa literalmente grandes comedores. Y no es para menos: los macrófagos patrullan el organismo en busca de intrusos que engullen y descomponen en sus partes más pequeñas. Pero su rol va mucho más allá de la simple eliminación de agentes patógenos.

Los macrófagos actúan como mensajeros celulares, alertando al resto del sistema inmunológico, orquestando la inflamación y exponiendo fragmentos del enemigo en su superficie, lo que permite al sistema inmune adaptativo —la parte del sistema inmunológico que reconoce y recuerda enemigos específicos para responder de forma más rápida y eficaz si vuelven a aparecer— generar una memoria inmunológica duradera.

Este papel central exige que los macrófagos actúen con una eficiencia milimétrica. Si reaccionan tarde, el intruso puede propagarse sin control. Pero si su respuesta es excesiva, provocan un efecto indeseable: inflamaciones crónicas. ¿Cómo consiguen entonces activar, en cuestión de horas, programas genéticos inmunitarios tan vastos y específicos?

Visualización por ordenador de un macrófago con sus protuberancias características, que utiliza para detectar su entorno, arrastrarse por todo nuestro nuestro organismo y atacar a los agentes patógenos. Cortesía: CeMM

Un experimento exhaustivo con seis estímulos distintos

Para responder a esa pregunta, los investigadores utilizaron macrófagos derivados de médula ósea de ratón y los expusieron a seis estímulos inmunológicos diferentes:

✅ Bacterias vivas (Listeria monocytogenes).

✅ Un virus (LCMV).

✅ Hongos inactivados (Candida albicans).

✅ Un lipopolisacárido bacteriano (LPS).

✅ Dos tipos de interferones (IFN-β y IFN-γ).

Estas sustancias simulan infecciones reales y desencadenan distintas rutas de activación en las células.

Durante las veinticuatro horas posteriores a la estimulación, los investigadores tomaron muestras cada pocas horas para analizar los cambios en la expresión de genes (secuenciación del transcriptoma entero para clonación al azar o RNA-seq) y la accesibilidad de la cromatina (ATAC-seq), es decir, qué partes del ADN están abiertas y listas para activarse. Recordemos que está última es una técnica epigenómica que sirve para determinar la accesibilidad de la cromatina en un genoma; y que la RNA-seq utiliza la secuenciación masiva para revelar la presencia y cantidad de ARN en una muestra biológica en un momento dado.

Esta estrategia combinada generó un inmenso conjunto de datos que permitió observar cómo evolucionan los programas de respuesta inmunitaria en función del tipo de estímulo.

Estudio pionero revela el «reloj molecular» de la inmunidad innata

Los resultados muestran que los macrófagos responden con trayectorias distintas según el estímulo, pero también comparten patrones comunes. Por ejemplo:

✅ Los interferones activan una respuesta inmune antiviral fuerte y persistente, especialmente IFN-β, que estimula la vía JAK-STAT y promueve la producción de genes antivirales.

✅ La bacteria Listeria y los lipopolisacáridos provocan respuestas inflamatorias rápidas, con picos de actividad entre las cuatro y seis horas.

✅ El virus de la coriomeningitis linfocítica genera una respuesta más tardía, observable solo a las veinticuatro horas.

✅ Las levaduras del genero Candida, por su parte, activan un programa inmune breve que retorna rápidamente al estado basal, sin dejar memoria epigenética.

Genes con potencial epigenético

Este análisis temporal reveló que muchos genes inmunitarios están preparados para activarse de forma veloz porque ya presentan regiones de ADN accesible incluso antes del estímulo.

Es lo que los investigadores denominan potencial epigenético: una especie de precalentamiento molecular que permite una activación veloz. En cambio, otros genes necesitan primero abrir su cromatina para iniciar su expresión, lo que retrasa su respuesta.

«Dentro de muy poco tiempo, se debe iniciar una respuesta inmune hecha a medida: se activan cascadas bioquímicas, miles de genes, se produce un arsenal de sustancias, y todo ello en función del agente patógeno detectado», explica Matthias Farlik, coautor del estudio.

CRISPR: silenciar genes para revelar su función

Más allá de observar lo que ocurre, Bock y Farlik quería intervenir activamente en el sistema para descubrir quién manda en esta compleja maquinaria. Para conseguirlo, usaron una técnica muy avanzada: apagaron de forma sistemática distintos genes en macrófagos utilizando la tecnología de cortapega genético CRISPR y, con herramientas llamadas CROP-seq y CITE-seq, analizaron célula por célula qué genes estaban activos y qué proteínas tenían en su superficie.

En concreto, silenciaron de forma sistemática 135 genes reguladores que se sospechaba podrían tener un rol en la respuesta inmunológica. Luego, analizaron cómo cambiaba la expresión génica y la presencia de proteínas de superficie celular en cada célula modificada. De esta guisa, crearon un retrato detallado de cómo cada gen afectaba a la respuesta inmune frente a bacterias como Listeria.

Esta estrategia permitió identificar docenas de reguladores inmunitarios esenciales, muchos ya conocidos, como los componentes de la vía JAK-STAT, pero también otros menos esperados, como factores de empalme genético (splicing) y modificadores epigenéticos que hasta ahora no se habían vinculado claramente a la inmunidad.

«Gracias a los avances en la tecnología de cribado genético CRISPR, podemos estudiar de forma sistemática los programas reguladores del sistema inmunitario», señala Bock.

Principales reguladores inmunológicos identificados

Entre los protagonistas moleculares identificados destaca este trío de genes:

✅ SPI1 (PU.1)

• Función: mantiene la identidad del macrófago.

• Resultado: al eliminar este gen, las células perdieron su capacidad de activar rutas inmunes clave y dejaron de expresar marcadores típicos de macrófagos.

✅ EP300

• Función: sintetiza una enzima que acetila histonas, modificando la estructura de la cromatina.

• Resultado: su eliminación provocó una hiperactivación de genes interferónicos y una disminución de rutas inflamatorias, lo que indica que EP300 actúa como una especie de regulador epigenético del sistema inmune. Equilibra la inflamación y la respuesta antiviral.

✅ Vía JAK-STAT

• STAT1 vs. STAT2: aunque ambos son parte del mismo sistema, se comportan de forma distinta al ser silenciados, lo que sugiere funciones especializadas. También se destacó la diversidad funcional entre componentes del mismo sistema. Por ejemplo, aunque STAT1 y STAT2 pertenecen a la misma familia de proteínas inmunes, su impacto al ser silenciados fue diferente, lo que sugiere funciones especializadas.

Imagen coloreada de un macrófago obtenida por microscopía electrónica. Estas células juegan un rol clave en la activación de la respuesta adaptativa, ya que presentan fragmentos del intruso a otras células inmunes y secretan citocinas inflamatorias que alertan al resto del sistema defensivo. Crédito: NIAID

Qué son los regulones y por qué son clave en inmunología

Con todos estos datos, los investigadores construyeron redes de interacción que muestran cómo se agrupan los genes en regulones inmunes: grupos de genes que se activan juntos bajo el control de un mismo regulador transcripcional, o sea, una proteína que controla qué genes se activan o se apagan, controlando así la producción de ARN y, en consecuencia, de proteínas en la célula.

Mediante machine learning o aprendizaje automático, los investigadores de Viena elaboraron mapas funcionales de reguladores del sistema inmune, lo que reveló sinergias y antagonismos que no eran evidentes a simple vista.

Este modelo no solo explica cómo se regula la respuesta inmune innata en macrófagos, sino que ofrece una plantilla exportable para estudiar otros procesos biológicos complejos como el desarrollo embrionario, la respuesta al cáncer o la neuroinflamación.

Una nueva era para la inmunología funcional

Este trabajo demuestra el poder de integrar tecnologías emergentes: análisis multiómicos temporales, edición genética de alta resolución y modelos computacionales predictivos. El enfoque desarrollado por Bock, Farlik y su equipo permite entender cómo una célula decide entre múltiples rutas posibles con una resolución sin precedentes.

Aunque el estudio se realizó en macrófagos de ratón, sus implicaciones son amplias. El equipo ya trabaja en extender estos análisis a células inmunitarias humanas, con vistas a descubrir nuevos tratamientos inmunológicos, terapias dirigidas, o mejorar la eficacia de las vacunas.

Gracias a este estudio pionero, hoy entendemos mejor cómo los macrófagos activan sus programas genéticos inmunes en cuestión de horas. Sabemos quiénes son los reguladores principales, qué genes están en espera, cuáles se encienden primero, y cómo se apagan las luces cuando termina el combate. Y lo que es más importante, tenemos ahora una herramienta para explorar estos procesos en cualquier otro sistema biológico.

En palabras de Bock, «este trabajo revela la lógica interna de una respuesta inmune eficaz. Conocer esta lógica nos da una ventaja, no solo para comprender mejor la biología, sino para imaginar nuevas formas de intervenir cuando las cosas salen mal». ▪️

• Información facilitada por el CeMM-Centro de Investigación de Medicina Molecular

• Fuente: Traxler, Peter et al. Integrated time-series analysis and high-content CRISPR screening delineate the dynamics of macrophage immune regulation. Cell Systems (2025). DOI: 10.1016/j.cels.2025.101346