Descubren unas células que ayudan al cáncer de pulmón a esconderse del sistema inmunitario
En la frontera de los tumores pulmonares opera un inesperado cuerpo de seguridad: unos fibroblastos que atraen células capaces de silenciar las defensas del organismo. Su identificación saca a la luz una nueva estrategia de camuflaje del cáncer y apunta a una posible vía para reforzar la inmunoterapia.
Por Enrique Coperías, periodista científico
Células humanas de cáncer de pulmón observadas mediante microscopía de fluorescencia. Cortesía: Jianqing Huang, Dana-Farber Cancer Institute / Nikon Small World
Los tumores no son simples acumulaciones de células malignas que han dado un golpe de estado en el organismo y que crecen en solitario y descontroladas. A su alrededor construyen un ecosistema formado por vasos sanguíneos, células inmunitarias, fibras de colágeno y otros componentes que pueden contener el cáncer o, por el contrario, facilitar su expansión.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Columbia, en Estados Unidos, ha identificado ahora un integrante hasta el momento desconocido de ese entorno: un tipo de fibroblasto que ayuda al cáncer de pulmón a ocultarse del sistema inmunitario.
Estas escurridizas células, descritas en la revista Nature Immunology, se concentran principalmente en los límites del tumor y funcionan como una especie de servicio de seguridad contratado por el propio cáncer. Su misión no consiste en atacar directamente a nuestras defensas, sino en atraer hasta la frontera tumoral a unas células inmunitarias especialmente eficaces para apagar la respuesta del organismo.
Los investigadores las han denominado fibroblastos asociados al cáncer inmunomoduladores (imCAF, por sus siglas en inglés). Se distinguen por producir la molécula de adhesión celular similar a L1 (CHL1, por sus siglas en inglés), una proteína de la superficie de las células que de forma ntural ayuda en el desarrollo del sistema nervioso y en la conexión entre neuronas y que no aparece normalmente en los fibroblastos del pulmón sano.
La presencia de la CHL-1 permite explicar cómo algunos tumores organizan a su alrededor una barrera inmunológica que dificulta su eliminación.
Qué son los fibroblastos asociados al cáncer
Los fibroblastos son células que abundan en los tejidos. Fabrican y mantienen la matriz extracelular, la red que proporciona soporte estructural a los órganos, y participan en procesos como la cicatrización. Durante mucho tiempo se los consideró poco más que el andamiaje pasivo del tumor.
Sin embargo, en los últimos años se ha descubierto que existen numerosas clases de fibroblastos asociados al cáncer y que algunos influyen en el crecimiento tumoral, la formación de metástasis y la respuesta a los tratamientos.
🗣️ «En los últimos cinco o diez años, muchos trabajos han demostrado que estos fibroblastos ayudan al cáncer y que su actividad está relacionada con la evolución de los pacientes», explica Olivia Ringham, investigadora de la Facultad de Medicina Vagelos de la Universidad de Columbia y primera autora del estudio, en un comunicado del Columbia University Irving Medical Center.
Buena parte de las investigaciones anteriores se había centrado en el cáncer de páncreas. En el pulmón, en cambio, todavía se conocía poco sobre la diversidad y las funciones de estas células.
Cómo encontraron este tipo de célula oculta
Ringham y sus colegas identificaron la nueva población de imCAF mientras estudiaban uno por uno los fibroblastos presentes en pulmones de ratones con tumores. Para ello utilizó la secuenciación de ARN de células individuales, una técnica que permite conocer qué genes están activos en cada célula y separar poblaciones que parecen iguales bajo el microscopio.
El análisis de 5.616 fibroblastos reveló siete grupos diferentes. Uno de ellos no coincidía con ninguna clase conocida y expresaba de menera intensa el gen Chl1.
«La transcriptómica de célula individual ha transformado enormemente este campo durante la última década —señala Ringham—. Es una herramienta magnífica para encontrar tipos celulares ocultos y comprender qué hacen».
La técnica mostró que los fibroblastos CHL1 producían moléculas relacionadas con la regulación inmunitaria y la señalización mediante quimiocinas, las sustancias que guían el desplazamiento de las células por los tejidos.
El equipo de trabajo, coordinado por Nicholas Arpaia, del Departmento de Microbiología e Immunología de Columbia, combinó este análisis con la transcriptómica espacial, la microscopía y ciertos modelos informáticos para averiguar dónde estaban situadas las nuevas células. Los imCAF aparecían sobre todo en el perímetro de los tumores. Y junto a ellos se acumulaban células T reguladoras, conocidas como Treg, una población inmunitaria cuya función normal consiste en evitar que las defensas reaccionen de manera excesiva.
La PET/RM muestra la recaída de un cáncer de pulmón no microcítico (flecha) y un ganglio linfático metastásico (cabeza de flecha). Cortesía : Lina García Cañamaque, Hospital Universitario HM Puerta del Sur, Madrid.
Cómo protegen los fibroblastos CHL1 al tumor
✅ Las células T reguladoras evitan una inflamación excesiva
Esta tarea resulta especialmente importante en el pulmón, un órgano expuesto continuamente al medio exterior. Con cada respiración entran partículas, microorganismos y agentes antígenos ambientales que podrían desencadenar una inflamación perjudicial.
🗣️ «Sin células T reguladoras que mantengan equilibrado el sistema, cada respiración provocaría una potente respuesta inflamatoria —explica Ringham—. El problema surge cuando el tumor secuestra ese mecanismo de tolerancia y lo utiliza en su propio beneficio».
✅ La señal CXCL9 atrae a las células inmunosupresoras
Los fibroblastos descubiertos grandes cantidades de CXCL9, una quimiocina que actúa como una señal química de llamada. Las células T reguladoras atraídas por ella llevan en su superficie un receptor llamado CXCR3, que es capaz de detectar ese rastro químico y seguirlo hasta el tumor.
El mecanismo puede resumirse en tres pasos:
1️⃣ Los fibroblastos CHL1 se concentran en el borde del tumor.
2️⃣ Estas células liberan la quimiocina CXCL9.
3️⃣ La CXCL9 atrae células T reguladoras con el receptor CXCR3, que frenan la respuesta inmunitaria antitumoral.
No se trata, además, de células T reguladoras corrientes. Las Treg que expresaban CXCR3 mostraban mayor capacidad de proliferación y niveles elevados de moléculas asociadas a la inmunosupresión, como la CTLA-4, la PD-1 y la GITR. En experimentos de laboratorio frenaron la multiplicación de otras células T con más eficacia que las Treg sin CXCR3. Los autores las describen por ello como una población hipersupresora.
El bloqueo de la señal reduce los tumores en ratones
Para comprobar que la asociación no era una simple coincidencia espacial, los investigadores interrumpieron genéticamente distintos componentes del mecanismo.
Así, cuando eliminaron CXCR3 específicamente de las células T reguladoras, disminuyó su llegada a los tumores pulmonares y se redujo la carga tumoral de los ratones. El resultado fue similar cuando suprimieron la producción de CXCL9 en las células del estroma, el tejido no canceroso que rodea al tumor: se acumularon menos Treg, aumentó la activación de los linfocitos CD8+ —especializados en destruir células anómalas— y los tumores crecieron menos.
El origen de CXCL9 resultó decisivo. La molécula también puede ser fabricada por los macrófagos y las células dendríticas, y en otros contextos ayuda a atraer linfocitos capaces de combatir el cáncer. Sin embargo, en este estudio la eliminación de la CXCL9 producida por células sanguíneas no tuvo el mismo efecto que suprimir la fabricada por el estroma.
El comportamiento de una quimiocina, por tanto, depende no solo de su identidad, sino también de quién la produce, dónde la libera y qué células responden a ella.
Hya que señalar que los imCAF no aparecieron únicamente en un modelo experimental. El equipo los detectó en dos modelos genéticos de adenocarcinoma pulmonar provocado por mutaciones en el gen Kras —protooncogén situado en el cromosoma 12 que codifica una proteína clave en la regulación del crecimiento, la división y la muerte celular— y en metástasis pulmonares de cáncer de páncreas y melanoma. Su capacidad para atraer células T reguladoras variaba según el tumor y estaba vinculada a la cantidad de CXCL9 que producían, una señal de que el mecanismo depende del contexto biológico.
Los fibroblastos asociados al cáncer (rosa) atraen células T reguladoras (verde) hacia el tumor pulmonar, donde frenan el ataque del sistema inmunitario contra las células malignas. Cortesía: Olivia Ringham, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.
Los fibroblastos CHL1 también existen en tumores humanos
La parte humana del estudio aporta indicios relevantes, aunque todavía no demuestra que bloquear estas células vaya a beneficiar a los pacientes. Los científicos analizaron un atlas de cáncer de pulmón no microcítico que reunía fibroblastos de 43 personas. Encontraron una población semejante a los imCAF de los ratones, caracterizada por la expresión de las proteínas CHL1, CXCL9 y CXCL10. También examinaron muestras de adenocarcinomas pulmonares con una mutación concreta de la proteína Kras y observaron que los fibroblastos CHL1 se situaban cerca de las células T reguladoras en cinco tumores evaluables.
El análisis de datos del Atlas del Genoma del Cáncer mostró, además, que los pacientes cuyos tumores presentaban una expresión elevada de CHL1 tenían una menor supervivencia libre de progresión, el tiempo durante el cual el paciente permanece vivo sin que el cáncer crezca, se extienda o reaparezca.
Sus tumores contenían más fibroblastos y exhibían una actividad inmunitaria citotóxica más reducida, rasgos propios de un microambiente tumoral inmunológicamente frío. Se trata de una asociación estadística y no de una prueba de causalidad en humanos, pero coincide con el mecanismo observado en ratones.
Una posible diana para mejorar la inmunoterapia
La investigación publicada en Nature Immunology plantea dos posibles estrategias. La primera sería actuar sobre las células T reguladoras CXCR3, evitando eliminar todas las Treg del organismo, algo que podría causar inflamación y enfermedades autoinmunes.
La segunda consistiría en atacar selectivamente los fibroblastos CHL1 o impedir que se formen. Al estar prácticamente ausentes del pulmón sano, podrían ofrecer una diana más específica que otros componentes del sistema inmunitario.
Ahira bien, eliminar de forma indiscriminada todas las células T reguladoras sería peligroso. Estas células son necesarias para contener la inflamación y prevenir reacciones autoinmunes. Bloquear por completo CXCL9 también podría tener efectos no deseados, ya que esta quimiocina participa en respuestas inmunitarias beneficiosas contra algunos tumores.
La opción más prometedora sería interrumpir de manera selectiva el circuito formado por los fibroblastos CHL1, la CXCL9 y las células T reguladoras CXCR3, sin desactivar otras funciones defensivas del sistema inmunitario.
Como los nuevos fibroblastos son prácticamente inexistentes en los pulmones sanos de los modelos estudiados, podrían ofrecer una diana más específica que otros componentes inmunitarios. Los autores plantean que bloquear este circuito quizá permita aumentar la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario, aunque esa posibilidad todavía debe probarse.
El descubrimiento de los fibroblastos CHL1 abre una posible vía terapéutica contra el cáncer de pulmón, aunque todavía deberá validarse en ensayos clínicos. Cortesía: Stephen Andrews / Unsplash.
Qué se ha demostrado y qué falta por saber
El estudio demuestra en modelos animales que los fibroblastos CHL1 atraen células T reguladoras mediante la señal CXCL9-CXCR3 y que interrumpir este mecanismo reduce el crecimiento tumoral.
También aporta evidencias de que existe una población similar en el cáncer de pulmón humano y de que una mayor expresión de CHL1 se relaciona con una peor evolución clínica.
Pero el trabajo no demuestra todavía que:
❌ El bloquear CHL1, CXCL9 o CXCR3 sea un tratamiento seguro en personas.
❌ Todos los cánceres de pulmón utilicen el mismo mecanismo.
❌ La CHL1 pueda emplearse ya como biomarcador clínico.
❌ La nueva estrategia mejore la respuesta a la inmunoterapia.
❌ Los fibroblastos CHL1 sean la única causa de la acumulación de células T reguladoras.
Aunque la vía CXCL9-CXCR3 facilita la llegada de las Treg, su bloqueo no impidió que algunas siguieran situándose junto a los fibroblastos CHL1. Esto sugiere que existen otras señales encargadas de retenerlas en ese nicho protector.
Tampoco se sabe de qué células proceden los nuevos fibroblastos ni qué transformación los convierte en colaboradores del cáncer.
«¿De dónde vienen estas células? ¿Cómo se forman? — se pregunta Ringham. Y concluye—: Si pudiéramos detener esa transformación, el beneficio podría ser enorme».▪️(29-agosto-2026)
LO MÁS IMPORTANTE DEL ESTUDIO, EN 30 SEGUNDOS
- Una célula hasta ahora desconocida: los investigadores han identificado un nuevo tipo de fibroblasto asociado al cáncer, denominado imCAF, que expresa la molécula CHL1.
- Se instala en la frontera del tumor: estos fibroblastos se concentran alrededor de los tumores pulmonares y contribuyen a crear una barrera inmunosupresora.
- Recluta células que frenan las defensas: los imCAF producen CXCL9, una señal química que atrae células T reguladoras portadoras del receptor CXCR3.
- Unas Treg especialmente potentes: las células reclutadas son «hipersupresoras» y reducen la actividad de las defensas capaces de reconocer y destruir el cáncer.
- Bloquear el circuito funciona en ratones: eliminar CXCR3 de las células T reguladoras o impedir que el estroma produzca CXCL9 redujo su acumulación y frenó el crecimiento tumoral.
- También hay indicios en seres humanos: se encontraron fibroblastos semejantes en tumores pulmonares humanos. Una expresión elevada de CHL1 se asoció con menor actividad inmunitaria y una progresión más rápida de la enfermedad.
- Una posible diana terapéutica: interrumpir selectivamente el circuito CHL1–CXCL9–CXCR3 podría reforzar la inmunoterapia sin eliminar todas las células T reguladoras.
- Todavía no es un tratamiento: los resultados más sólidos proceden de modelos animales y deberán validarse en estudios clínicos antes de aplicarse a pacientes.
PREGUNTAS & RESPUESTAS: Fibroblastos y Cáncer de Pulmón
🫁 ¿Qué tipo de célula han descubierto los científicos?
Han identificado un nuevo subtipo de fibroblasto asociado al cáncer que expresa la molécula CHL1. Estas células, denominadas imCAF, se concentran en el borde de los tumores pulmonares y contribuyen a crear un entorno inmunosupresor.
🫁 ¿Estas células protegen al organismo frente al cáncer de pulmón?
No. Protegen al propio tumor frente al sistema inmunitario. Lo hacen atrayendo células T reguladoras que reducen la actividad de las defensas capaces de atacar las células cancerosas.
🫁 ¿Qué relación existe entre CHL1, CXCL9 y CXCR3?
CHL1 permite identificar a los nuevos fibroblastos. Estas células producen CXCL9, una señal química que atrae a las células T reguladoras portadoras del receptor CXCR3. El conjunto forma un circuito de inmunosupresión alrededor del tumor.
🫁 ¿El mecanismo se ha encontrado en seres humanos?
Los investigadores han detectado fibroblastos similares en muestras y datos de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Una mayor expresión de CHL1 se asoció con menor actividad inmunitaria antitumoral y menor supervivencia libre de progresión, pero todavía falta demostrar una relación causal en pacientes.
🫁 ¿Puede utilizarse ya este hallazgo para tratar el cáncer de pulmón?
No. La reducción del crecimiento tumoral se ha observado en ratones mediante intervenciones genéticas. Serán necesarios estudios adicionales, desarrollo de fármacos y ensayos clínicos antes de saber si el mecanismo puede convertirse en un tratamiento seguro y eficaz.
🫁 ¿Por qué puede ser importante para la inmunoterapia?
Algunos tumores responden mal a la inmunoterapia porque están rodeados por un microambiente inmunosupresor. Interrumpir selectivamente la comunicación entre los fibroblastos CHL1 y las células T reguladoras podría permitir que los linfocitos antitumorales actuaran con mayor eficacia.
Información facilitada por el Columbia University Irving Medical Center (CUIMC)
Fuente: Ringham, O. R., Rivera, M., Loffredo, L. F. et al. A novel CAF population coordinates hyper-suppressive regulatory T cell recruitment and localization in lung cancer. Nature Immunology (2026). DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-026-02607-2
