Cómo las células cancerosas invaden el torrente sanguíneo para hacer metástasis
Un equipo de investigadores japonés ha logrado recrear en laboratorio cómo los tumores alcanzan los vasos sanguíneos para iniciar la metástasis. El hallazgo ofrece nuevas esperanzas para frenar al cáncer ante de que disemine por el cuerpo.
Por Enrique Coperías
Las células de ciertos cánceres, según su perfil genético, pueden avanzar en grupo, como una panda de matones, hacia los vasos sanguíneos, adherirse a ellos, perforar su pared y adentrarse en el torrente sanguíneo, explican los autores del estudio. Imagen generada con DALL-E
Uno de los momentos más críticos en la progresión de un cáncer ocurre cuando algunas de sus células tumorales logran abandonar el tumor original y se abren paso hacia los vasos sanguíneos.
Una vez dentro del torrente sanguíneo, esas células pueden viajar por el cuerpo con la libertad de un minisubmarino y colonizar órganos distantes, lo que da lugar a metástasis que complican gravemente el tratamiento y empeoran el pronóstico del paciente.
Ahora, un equipo de científicos japoneses ha logrado reproducir este proceso con una fidelidad inédita en un modelo tridimensional de laboratorio, para de este modo revelar en detalle cómo se infiltran los tumores en los vasos sanguíneos y, de paso, abrir la puerta al diseño de terapias que lo impidan.
¿Por qué son tan peligrosas las pandillas de celúlas tumorales?
El trabajo, publicado en la revista científica iScience, combina bioingeniería, biología celular y genética tumoral para arrojar luz sobre un proceso hasta ahora poco comprendido: la intravasación de células tumorales en grupo, esto es, la fuga de una pandilla de células malignas desde la masa tumoral hasta un vaso sanguíneo para establecer una nueva colonia en otro lugar del cuerpo.
Para zambullirse en esta aventura de las células cancerosas, los investigadores echar mano de la tecnología de microingeniería. Crearon un tumor-microvaso-en-un-chip, un sistema in vitro que simula un microambiente tumoral realista: una matriz tridimensional de colágeno que contiene tanto organoides tumorales intestinales —pequeñas estructuras que imitan tejidos tumorales— como microvasos artificiales, formados a partir de células endoteliales humanas.
Este sistema permitió observar —por primera vez con tal precisión— la secuencia completa por la cual las células tumorales, actuando en grupo, logran colarse en el torrente sanguíneo.
«Las observaciones clínicas muestran que los cúmulos de células tumorales que circulan en la sangre son mucho más efectivos que las células individuales a la hora de generar metástasis», explica Yukiko Matsunaga, profesora del Instituto de Ciencias Industriales de la Universidad de Tokio y una de las autoras principales del estudio.
Y confiesa Matsunag: «Hasta ahora no sabíamos cómo estos grupos de células cancerosas conseguían atravesar la barrera del vaso sanguíneo para entrar en la circulación».
Cómo los cánceres escapan al torrente sanguíneo
Con el fin de estudiar este fenómeno, Matsunag y su equipo situaron los organoides tumorales a distintas distancias del microvaso, y observaron durante varios días cómo las células interactuaban con el entorno.
Lo que vieron fue muy esclarecedor: ciertos tumores eran capaces de migrar colectivamente hacia el vaso, adherirse a su pared, erosionar la capa de células endoteliales y finalmente penetrar en el interior del conducto para liberar cúmulos celulares al flujo sanguíneo.
«El comportamiento era muy distinto según el perfil genético del tumor —explica Yukinori Ikeda, investigador de la Universidad de Tokio y coautor del artículo.
El equipo comparó dos tipos de organoides derivados de cáncer colorrectal en ratones: unos denominados AP, con mutaciones genéticas en los genes Apc y Trp53 y escasa capacidad metastásica; y otros llamados AKTP, con mutaciones adicionales en los genes Kras y Tgfbr2, conocidos por asociarse a tumores más agresivos. Mientras los primeros apenas interactuaban con el microvaso, los AKTP eran mucho más invasivos.
Investigadores de Japón han creado un tumor-microvaso-en-un-chip, un sistema in vitro que simula un microambiente tumoral realista para descubrir cómo los grupos de células se desprenden de los tumores primarios y cruzan las paredes de los vasos sanguíneos para ingresar al torrente sanguíneo, lo que les permite establecer metástasis distales. Cortesía: Institute of Industrial Science / The University of Tokyo
La intravasación, paso clave en la metástasis
«Vimos cómo las células AKTP se desplazaban en grupo, formaban estructuras llamadas invadopodios para perforar el endotelio y después liberaban cúmulos celulares dentro del vaso sanguíneo», detalla Makoto Kondo, también firmante del estudio. Una vez dentro, esas células quedaban listas para circular por el cuerpo y dar lugar a nuevos tumores en órganos distantes.
Pero la investigación no se detuvo ahí. Al analizar los cambios que ocurrían en las células endoteliales que forman el microvaso, los científicos descubrieron un fenómeno ya conocido en otros contextos, pero nunca antes descrito con tanta claridad en la metástasis: la transición endotelio-mesenquimal (EndoMT).
En este proceso, las células del vaso sanguíneo pierden su forma y función habituales —que incluyen mantener la integridad de la barrera vascular— y adoptan características más laxas, que permiten la infiltración tumoral.
TGF-β y activina: mensajeros químicos de la diseminación tumoral
Esta transformación parece estar inducida por señales químicas generadas en el microambiente tumoral. En particular, el estudio identificó niveles elevados de TGF-β y activina, dos proteínas pertenecientes a la familia del factor de crecimiento transformante beta, que desempeñan un papel clave en la comunicación celular entre el tumor y los vasos sanguíneos.
«Descubrimos que estas moléculas, secretadas por el tumor o por las propias células endoteliales activadas, promueven tanto la migración de las células tumorales como la desestructuración del endotelio —explica Matsunaga. Y añade—: Es como si el tumor convenciera al vaso para que le abra la puerta».
Los investigadores probaron entonces a bloquear esta señalización con inhibidores específicos. Usaron una proteína de fusión que actúa como trampa para los receptores de TGF-β, así como una molécula llamada follistatina, que neutraliza la activina. Los resultados fueron prometedores: al frenar estas vías, se redujo notablemente la formación de invadopodios —prolongaciones que forman algunas células tumorales para perforar tejidos y vasos sanguíneo—, se preservó la integridad del vaso y se evitó la liberación de cúmulos tumorales.
Una oportunidad para desarrollar terapias antimetastásicas
Más allá del descubrimiento biológico, el estudio presenta un sistema experimental con un alto valor en la medicina aplicada. Su diseño tridimensional, que incluye interacciones celulares en un entorno realista, seguimiento en tiempo real y control de variables genéticas, lo convierte en una plataforma ideal para probar fármacos que impidan la intravasación tumoral.
En otras palabras, podría usarse para desarrollar tratamientos contra la metástasis que frenen el avance del cáncer en su origen.
«Nuestro modelo tiene una gran ventaja sobre los cultivos bidimensionales tradicionales: permite observar de forma muy precisa cómo interactúan el tumor y el vaso sanguíneo, tanto si están en contacto directo como si se comunican a distancia mediante señales químicas —explica Ikeda—. Y esto es clave para entender y bloquear el proceso metastásico antes de que las células lleguen a otras partes del cuerpo».
Los científicos han descubierto que es posible frenar la llegada de células cancerosas a la sangre impidiendo que crucen las paredes de los vasos sanguíneos, bloqueando la señalización bioquímica que facilita la intravasación tumoral. Imagen generada con DALL-E
Cómo mejorar la supervivencia de pacientes con cáncer avanzado
Actualmente, la mayoría de tratamientos contra el cáncer se centran en destruir el tumor primario o en frenar el crecimiento de las metástasis una vez que aparecen y son detectadas. Pero bloquear la metástasis antes de que ocurra, cerrando el paso a las células tumorales en los mismos vasos sanguíneos, sigue siendo una estrategia poco explorada.
Este trabajo ofrece, por tanto, una base sólida para desarrollar enfoques preventivos que mejoren significativamente el pronóstico oncológico.
«Evitar que los cúmulos de células tumorales entren en la circulación podría tener un impacto directo en la supervivencia de pacientes con cáncer avanzado», sostiene Matsunaga. Y, aunque el modelo aún tiene limitaciones, como la ausencia de células inmunitarias o la combinación de células murinas y humanas, sus autores ya trabajan en versiones más complejas que incluyan estos componentes.
Ciencia de precisión contra una enfermedad compleja
Tal y como apunta Ikeda, el cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte en el mundo, y la metástasis es responsable de la mayoría de esas muertes. Entender cómo se produce —y más aún, cómo detenerla— es uno de los grandes desafíos de la medicina actual.
En este contexto, el trabajo liderado por el equipo japonés supone un avance importante: no solo desvela el mecanismo por el que los tumores escapan al torrente sanguíneo, sino que demuestra que ese proceso puede bloquearse desde su origen.
«Comprender los primeros pasos de la metástasis es esencial para impedirla», afirman Ikeda y Kondo. Este chip tridimensional, que cabe en la palma de la mano y que parece salido de una historia de ciencia ficción, podría convertirse en una herramienta crucial para lograrlo. ▪️
Información facilitada por el Instituto de Ciencias Industriales de la Universidad de Tokio
Fuente: Ikeda, Yukinori et al. A tumor-microvessel on-a-chip reveals a mechanism for cancer cell cluster intravasation. iScience (2025). DOI: 10.1016/j.isci.2025.112517
