Ocho nuevos genes amplían el mapa genético de la esquizofrenia
Un estudio internacional ha identificado ocho genes clave asociados a la esquizofrenia, el mayor avance genético en esta enfermedad mental en la última década. El hallazgo abre la puerta a nuevos tratamientos personalizados y refuerza la conexión entre ADN, cerebro y salud mental.
Por Enrique Coperías
El mayor estudio de secuenciación de exomas realizado hasta la fecha ha identificado ocho genes de riesgo en esquizofrenia, lo que abre la puerta a nuevos tratamientos y terapias. Imagen generada con Gemini
La esquizofrenia, una de las enfermedades mentales más graves y complejas, ha estado durante décadas envuelta en misterio, tabúes y estigmas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la esquizofrenia afecta a unos 24 millones de personas, lo que representa aproximadamente una de cada 300 personas en el mundo. En España, las cifras varían según las fuentes, pero se estima que hay entre 400.000 y medio millón de personas esquizofrénicas.
Sus síntomas son muy diversos, desde delirios y alucinaciones hasta alteraciones cognitivas, retraimiento social y discurso y pensamiento desorganizados, y, pese a los avances en farmacología, sigue sin existir un tratamiento curativo ni plenamente eficaz.
Ahora, un estudio internacional liderado por la Universidad de Cardiff ha dado un salto cualitativo en la comprensión de sus raíces biológicas.
Hablamos del mayor análisis de secuenciación de exomas —la parte del ADN que contiene las instrucciones para fabricar proteína— jamás realizado sobre la esquizofrenia. La proeza ha permitido identificar ocho genes asociados con un mayor riesgo de padecer la enfermedad. El trabajo, publicado en la revista Nature Communications, no solo amplía el número de genes vinculados de forma robusta al trastorno, sino que también abre nuevas vías para la investigación terapéutica.
El mayor estudio genético en esquizofrenia realizado hasta ahora
El estudio genético analizó datos de 28.898 personas con esquizofrenia, 103.041 controles sanos y 3.444 familias. El objetivo era detectar mutaciones raras de alto impacto en los genes que codifican, esto es, llena las instrucciones para fabricar proteínas. En otras palabras, dar caza a cambios poco frecuentes pero potencialmente disruptivos en el funcionamiento celular.
Hasta ahora, apenas una docena de genes de riesgo se habían relacionado con la esquizofrenia mediante este tipo de investigaciones.
Gracias al incremento en la potencia estadística, el nuevo trabajo ha logrado implicar de forma concluyente dos genes clave —STAG1 y ZNF136— y ha encontrado evidencia sólida para otros seis: SLC6A1, KLC1, PCLO, ZMYND11, BSCL2 y CGREF1.
La esquizofrenia es una enfermedad mental grave que altera la forma de pensar, sentir y comportarse, generando alucinaciones, delirios y desorganización en las ideas. Foto: Alex Vámos
STAG1 y ZNF136: pruebas irrefutables
De todos los genes analizados, STAG1 y ZNF136 son los que muestran la evidencia más sólida: las mutaciones en ellos están fuertemente relacionadas con la esquizofrenia y su implicación resulta prácticamente indiscutible.
🧬 STAG1 forma parte del denominado complejo protéico cohesina, que asegura que los cromosomas se dividan correctamente durante la reproducción celular y que el ADN se organice en el espacio tridimensional del núcleo. Alteraciones en cohesina ya se habían vinculado a trastornos del desarrollo conocidos como cohesinopatías. Que aparezca ahora asociado a la esquizofrenia refuerza la idea de que la arquitectura del genoma y la organización de la cromatina pueden desempeñar un papel clave en el origen de la enfermedad.
🧬 ZNF136, por su parte, pertenece a la familia de las proteínas conocidas como dedos de zinc, que regulan la actividad de otros genes. Aunque su función concreta sigue siendo un enigma, estudios previos ya habían observado que está menos activo en cerebros de pacientes con esquizofrenia. La novedad es que ahora se ha confirmado con datos poblacionales que las mutaciones genéticas que dañan a este gen aumentan el riesgo de padecer la enfermedad.
Los otros seis acompañantes: neurotransmisión, transporte y regulación
Además de STAG1 y ZNF136, el estudio pone bajo el foco de la sospecha a otros seis genes asociados con la esquizofrenia:
🧬 SLC6A1: sintetiza un transportador del neurotransmisor GABA, el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro.
🧬 KLC1: fabrica una proteína esencial para el transporte intracelular.
🧬 PCLO: participa en la liberación de neurotransmisores en la sinapsis, un proceso clave para la comunicación neuronal.
🧬 ZMYND11: actúa como regulador de la expresión génica y ya se había asociado con autismo y trastornos del desarrollo.
🧬 BSCL2: vinculado a enfermedades neuromusculares y metabólicas, su implicación en esquizofrenia añade una dimensión inesperada.
🧬 CGREF1: de función menos conocida, también aparece alterado en trastornos del neurodesarrollo.
El valor de las mutaciones raras
Uno de los aspectos más innovadores del estudio es que SLC6A1 y KLC1 son los primeros genes de riesgo para esquizofrenia identificados únicamente a través de variantes missense o mutación con cambio de sentido, un tipo de desaguisado genético que cambia la secuencia de aminoácidos de una proteína.
«Estos hallazgos son informativos, porque sugieren que la esquizofrenia podría estar relacionada tanto con cambios en cómo se organiza el ADN dentro de las células como con alteraciones en cómo las neuronas se comunican mediante el neurotransmisor GABA», dice Sophie Chick, estudiante de doctorado en Cardiff y una de las firmantes del estudio.
Otro hallazgo que merece la pena mencionar es lo que los genetistas conocen como pleiotropía genética: varios de los genes identificados están también implicados en otros trastornos neurológicos y del desarrollo, como el autismo, la epilepsia y la discapacidad intelectual.
Esto sugiere que distintos trastornos psiquiátricos comparten raíces biológicas comunes, aunque se manifiesten clínicamente de forma diferente, afirman los autores de la investigación.
Los ocho genes de riesgo recién descubiertos aportan claves para futuros tratamientos personalizados para la esquizofrenia y refuerzan la idea de que ADN, mutaciones genéticas raras y neurodesarrollo están íntimamente relacionados. Foto: CDC
Una pieza más en el rompecabezas genético
Hay que tener en cuenta que la esquizofrenia es un trastorno poligénico: viene determinada por miles de variantes genéticas repartidas por todo el genoma humano.
Algunas son variantes comunes con efectos casi insignificantes para el portador; otras son variantes raras con un impacto fuerte. Este estudio demuestra que ambas convergen en genes clave como STAG1 y KLC1.
«Nuestros hallazgos suponen un paso importante al ampliar el número de genes asociados a la esquizofrenia con confianza. Estos genes y mutaciones proporcionan un plano para futuras investigaciones científicas», explica Elliott Rees, del Centro de Genética y Genómica Neuropsiquiátrica de Cardiff y autor principal del estudio.
Implicaciones para el futuro de los tratamientos
Aunque traducir estos descubrimientos en nuevos tratamientos es un objetivo a largo plazo, los resultados ofrecen esperanza para la investigación médica. No cabe duda de que contar con un repertorio más amplio de genes implicados en la esquizofrenia significa disponer de nuevos blancos terapéuticos para el desarrollo de medicamentos de precisión.
La confirmación del papel de la organización de la cromatina —la forma en que el ADN se organiza dentro del núcleo de las células, enrollado y empaquetado alrededor de proteínas llamadas histonas para que quepa y pueda regularse su uso— y la señalización GABA refuerza líneas de investigación ya activas en neurociencia.
No obstante, los autores reconocen limitaciones en su investigación: por poner un ejemplo, la mayoría de las muestras provienen de poblaciones europeas, lo que reduce la representatividad genética global. Ampliar la diversidad será crucial para que los beneficios de la medicina de precisión lleguen a todas las comunidades, según Rees.
Ahora bien, en conjunto, los hallazgos suponen un avance significativo en la comprensión de la esquizofrenia. Hasta ahora, la identificación de genes de riesgo había sido limitada; con este trabajo, la lista crece y se robustece.
«Comprender las raíces biológicas de la esquizofrenia no solo ayudará a desarrollar nuevos fármacos, sino también a reducir el estigma que pesa sobre quienes conviven con la enfermedad», sentencia Chick. ▪️
Información facilitada por la Universidad de Cardiff
Fuente: Chick, S. L., Holmans, P., Cameron, D. et al. Whole-exome sequencing analysis identifies risk genes for schizophrenia. Nature Communications (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-62429-y
