Los espermatozoides egoístas: cómo la edad del padre impulsa mutaciones que pueden causar enfermedades
Un nuevo estudio en Nature advierte de que el esperma de los padres mayores no solo acumula errores genéticos: selecciona mutaciones «egoístas» que lo ayudan a reproducirse, aunque aumenten el riesgo de transmitir mutaciones causantes de enfermedades a sus hijos.
Por Enrique Coperías
Un nuevo trabajo publicado en Nature demuestra que ciertas mutaciones en el esperma, favorecidas por la edad del padre, se transmiten con mayor frecuencia y elevan el riesgo genético de la descendencia. Foto: Helena Lopes
Durante décadas, los genetistas sabían que los hijos de padres mayores tenían mayor riesgo de sufrir enfermedades congénitas. La explicación a este fenómeno parecía sencilla: con los años, las células que producen esperma acumulan mutaciones genéticas durante la replicación de su ADN.
Sin embargo, un nuevo estudio publicado en la revista Nature desmonta esa versión simplista. No se trata solo de un desgaste pasivo a lo largo del tiempo, sino de una carrera darwiniana en miniatura dentro de los testículos: algunas mutaciones egoístas confieren a ciertos espermatozoides una ventaja para multiplicarse, aunque sean potencialmente perjudiciales para la descendencia.
El trabajo, liderado por investigadores del Wellcome Sanger Institute del Reino Unido, secuenció con una precisión sin precedentes el ADN de 81 muestras de esperma de hombres de entre 24 y 75 años. Para ello, usaron una técnica llamada NanoSeq, capaz de detectar mutaciones extremadamente raras a nivel de molécula individual.
Su conclusión es inquietante: con la edad, no solo se acumulan errores genéticos, sino que el proceso de producción del esperma selecciona activamente mutaciones que favorecen la división celular, aunque aumenten el riesgo de enfermedades hereditarias en la descendencia.
La selección germinal positiva, una evolución dentro del cuerpo
El fenómeno, bautizado como selección germinal positiva, no es nuevo, pero hasta ahora solo se había documentado en unos pocos genes. El equipo británico ha revelado que es un proceso mucho más extendido. «Hemos identificado cuarenta genes sometidos a selección positiva en el esperma, 31 de ellos nunca antes descritos — explica la genetista Raheleh Rahbari, autora principal del estudio. Muchos de estos genes están implicados en trastornos del desarrollo infantil y predisposición al cáncer.
«El artículo muestra claramente que los padres mayores tienen un mayor riesgo de transmitir mutaciones más patógenas», afirma Rahbari.
Además, el hallazgo refuerza una idea fascinante y algo perturbadora: los espermatozoides también evolucionan, y lo hacen dentro del cuerpo del propio individuo. Las espermatogonias, las células madre que dan origen al esperma, se dividen constantemente para mantener la producción de millones de espermatozoides diarios. Si en alguna de ellas surge una mutación genética que le da ventaja para reproducirse más, ese clon se expandirá, aumentando su peso relativo en el esperma del varón. A nivel del individuo no hay síntomas, pero el ADN de su esperma empieza a desviarse.
En palabras del investigador navarro Iñigo Martincorena, coautor del trabajo y experto en mutaciones somáticas, «lo que vemos es una forma de evolución en tiempo real dentro del cuerpo humano, un proceso similar al que ocurre en los tumores, pero en este caso en células germinales que pueden transmitir esas mutaciones a la siguiente generación».
Cuántas mutaciones se acumulan con la edad
Los investigadores calcularon que los espermatozoides acumulan 1,67 mutaciones por año y por genoma haploide —es decir, por conjunto simple de cromosomas—, una cifra coherente con lo observado en estudios familiares. Pero la novedad está en cómo estas mutaciones se comportan. En lugar de distribuirse al azar, algunas aumentan su frecuencia con la edad, lo que revela que proporcionan una ventaja selectiva a las células portadoras.
A partir de los cuarenta años, esta dinámica empieza a tener consecuencias cuantificables. El equipo estima que entre el 3% y el 5% de los espermatozoides de hombres mayores contiene una mutación potencialmente patogénica en algún gen relevante para el desarrollo humano. En comparación, en hombres jóvenes la cifra ronda el 2%. El riesgo, por tanto, se multiplica entre dos y tres veces con la edad, un incremento mayor del que se había calculado hasta ahora.
Entre los genes más afectados figuran el FGFR2, el FGFR3, el NF1, el PTPN11, el BRAF y el SMAD6. Todos ellos son conocidos por su implicación en síndromes congénitos, como el de Apert, Noonan y Myhre, y también en diversos tipos de cáncer infantil. Son genes que regulan rutas biológicas esenciales para la proliferación y diferenciación celular, como la RAS–MAPK y la TGFβ–BMP, lo que explica que estamos ante mutaciones que impulsan tanto el crecimiento de clones de espermatogonias como el desarrollo anómalo de embriones.
En los hombres mayores, hasta un 5% de los espermatozoides presenta mutaciones potencialmente patogénicas, el doble o el triple que en varones jóvenes.
Qué son los «espermatozoides egoístas»
El término selección espermatogonial egoísta fue acuñado hace dos décadas por el genetista Andrew Wilkie, de la Universidad de Oxford, para describir cómo ciertas mutaciones en el gen FGFR2 daban ventaja a las células que las portaban. Ahora, el nuevo estudio demuestra que este fenómeno es mucho más común y complejo de lo que se creía.
«Estos espermatozoides egoístas no son una anomalía aislada, sino un patrón biológico generalizado —señala Rahbari. Y añade—: Hemos visto que la selección actúa no solo sobre mutaciones activadoras, sino también sobre aquellas que inactivan genes —las llamadas pérdidas de función—, lo que amplía mucho el espectro de genes implicados».
De hecho, treinta de los 31 nuevos genes identificados presentan precisamente mutaciones que destruyen la función de la proteína, algo sorprendente porque hasta ahora se pensaba que la ventaja celular solo podía surgir de mutaciones activadoras.
Una paradoja evolutiva
Desde el punto de vista de la biología evolutiva, el hallazgo plantea una paradoja. Estas mutaciones benefician al espermatozoide —y por tanto a las células del padre—, pero pueden ser nefastas para la descendencia.
En cierto modo, el esperma se comporta como una población en competencia, donde los más aptos dentro del testículo no son necesariamente los más seguros para la especie.
El estudio sugiere además que la selección positiva en el esperma y la selección negativa a lo largo de las generaciones actúan como fuerzas opuestas. Mientras la primera multiplica las mutaciones perjudiciales dentro de un individuo, la segunda tiende a eliminarlas de la población humana con el tiempo. En otras palabras, la evolución individual y la evolución poblacional no siempre tiran en la misma dirección.
NanoSeq: la tecnología que permitió ver lo invisible
La clave de este avance ha sido la técnica NanoSeq, una versión de secuenciación de ADN ultrafina y libre de errores desarrollada en el propio Sanger Institute. A diferencia de los métodos convencionales, que confunden los fallos de lectura con mutaciones reales, NanoSeq compara las dos hebras complementarias del ADN para confirmar cada cambio.
Con una tasa de error inferior a una en cien millones de bases, es la primera tecnología capaz de detectar mutaciones únicas en esperma humano, donde cada célula contiene solo un juego de cromosomas.
Gracias a esa precisión, el equipo pudo mapear más de 35.000 mutaciones genéticas en regiones codificantes del genoma humano y distinguir las que eran fruto del azar de aquellas favorecidas por la selección. Además, el análisis estadístico del índice dN/dS, que revela si un gen está bajo presión evolutiva y en qué dirección, permitió cuantificar la intensidad de la selección positiva y su incremento con la edad.
Factores de riesgo más allá de la edad
Los científicos exploraron también otros factores potencialmente asociados a la carga mutacional, como el consumo de alcohol, el tabaquismo o el índice de masa corporal. Sorprendentemente, no encontraron efectos significativos de estos hábitos sobre las mutaciones del esperma, aunque sí sobre las de la sangre.
Esto sugiere que el tejido germinal masculino está mejor protegido frente a las agresiones ambientales que otros órganos, aunque no frente al paso del tiempo.
En cambio, la quimioterapia y los defectos hereditarios en la reparación del ADN sí son conocidos por multiplicar la tasa de mutación en el esperma, un aspecto que los autores subrayan como importante en contextos clínicos o de planificación familiar.
Una llamada a repensar el riesgo reproductivo
Las conclusiones del trabajo no buscan alarmar, sino ofrecer una visión más precisa de los mecanismos biológicos que subyacen al llamado efecto de la edad paterna. A diferencia de las mujeres, que nacen con un número fijo de óvulos, los hombres producen esperma continuamente durante toda su vida.
Eso implica más oportunidades para que surjan y se propaguen mutaciones genéticas. El estudio demuestra que este proceso no es solo acumulativo, sino también selectivo.
En cifras prácticas, los autores calculan que entre el 3% y el 5% del esperma de un hombre de más de cincuenta años contiene una mutación patogénica, frente a alrededor del 1% en varones jóvenes. No todas esas mutaciones llegarán a un embarazo viable —muchas pueden provocar fallos en la fecundación o abortos tempranos—, pero el aumento estadístico del riesgo es real.
A tener en cuenta para la planificación familiar
Aun así, los investigadores insisten en que la mayoría de los hijos de padres mayores nacen sanos, y que estos hallazgos deben servir más para comprender los procesos biológicos del envejecimiento masculino que para generar alarma social. «No se trata de culpabilizar a nadie por su edad —subraya Rahbari—, sino de entender que el esperma humano no es un material genético estático, sino un ecosistema evolutivo en sí mismo»
Por otro lado, los resultados de este estudio también tienen implicaciones prácticas para la planificación familiar. «Los futuros padres deberían tener esto en cuenta todo esto», ha señalado Matthew Neville, investigador del Wellcome Sanger Institute y coautor del trabajo, en la revista New Scientist. «Es algo que las familias deben considerar al tomar sus propias decisiones», sugiere Neville.
A la vista de los resultados de la investigación, sus autores recomiendan que los hombres jóvenes que prevén retrasar la paternidad podrían congelar su esperma mientras sus células germinales son genéticamente más estables, y que los hombres de mayor edad que planean tener hijos valoren las técnicas de cribado genético disponibles, que permiten detectar posibles mutaciones antes de la concepción o durante las primeras etapas del embarazo.
Los investigadores sugieren que los hombres jóvenes consideren congelar su esperma y que los de mayor edad valoren las técnicas de cribado genético para reducir el riesgo de mutaciones hereditarias. Cortesía: Sperm Bank Directory
Implicaciones médicas y evolutivas
Más allá de la salud reproductiva, el estudio tiene implicaciones profundas para la genética médica, la biología del envejecimiento y la evolución humana.
Los modelos actuales que estiman la tasa de mutación humana no consideran la influencia de la selección positiva durante la espermatogénesis, lo que podría distorsionar las estimaciones de riesgo genético o las inferencias sobre la evolución de nuestra especie.
Por otro lado, algunos genes que parecían asociados a trastornos del desarrollo podrían haber sido malinterpretados: su alta frecuencia en los estudios de mutaciones de novo podría deberse no tanto a que causen enfermedad, sino a que sus mutaciones se propagan con facilidad en el esperma. Los autores citan el caso del gen MIB1, cuya aparente relación con ciertos síndromes infantiles podría reflejar en realidad este efecto de selección germinal.
La evolución nunca descansa
Este trabajo abre una nueva ventana al estudio del envejecimiento masculino. Si el envejecimiento femenino se manifiesta en la calidad de los óvulos y la fertilidad, el masculino lo hace en la calidad genética del esperma. Y a diferencia de las arrugas o las canas, esas transformaciones ocurren en silencio, a nivel molecular.
La buena noticia es que la magnitud del riesgo sigue siendo baja en términos absolutos. La mala es que, como señala Martincorena, «a medida que las sociedades retrasan la paternidad, incluso pequeños aumentos en el riesgo individual pueden traducirse en un impacto apreciable a nivel poblacional». Como muestra, un botón: en 1980, los hombres españoles se convertían en padres por primera vez a los veintisiete años de media; en 2023, último dato disponible, la edad había ascendido hasta los 34,5.
En resumen, el estudio revela que la naturaleza del esperma es menos pasiva de lo que se pensaba: en los testículos de cada hombre adulto se libra una batalla evolutiva microscópica, en la que los espermatozoides más exitosos pueden no ser los mejores herederos. O, como podría titular un artículo en clave darwiniana: la evolución nunca se detiene, ni siquiera dentro de nosotros. ▪️
Fuente: Neville, M.D.C., Lawson, A.R.J., Sanghvi, R. et al. Sperm sequencing reveals extensive positive selection in the male germline. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09448-3
