Científicos descubren cómo algunos cánceres son inmortales sin ayuda de la telomerasa
Una nueva herramienta molecular desvela cómo las células cancerosas reparan sus telómeros, unas piezas protectoras de los cromosomas que resultan esenciales para la supervivencia celular. El hallazgo abre nuevas dianas terapéuticas contra los cánceres rebeldes.
Por Enrique Coperías
Cromosomas humanos con los telómeros marcados en verde y rojo. Cortesía: O'Sullivan Lab
Cada vez que una célula se divide, sus cromosomas sufren un pequeño desgaste en sus extremos, los telómeros, una especie de capuchones protectores, como los de plástico que hay en los extremos de los cordones de los zapatos, que se acortan con el tiempo. O mejor dicho, menguan cada vez que se divide la célula, y cuando se acortan demasiado, esta ya no puede dividirse y muere.
La mayoría de las células dispone de una enzima, la telomerasa, que compensa esta pérdida. Sin embargo, entre un 10% y un 15% de los cánceres utilizan una vía alternativa para alargar sus telómeros: el mecanismo conocido como alargamiento alternativo de los telómeros (AAT).
Este mecanismo heterodoxo, todavía en gran parte enigmático, se ha identificado en algunos de los tipos de cáncer más agresivos y difíciles de tratar, como los tumores neuroendocrinos pancreáticos, los osteosarcomas y ciertos gliomas.
«Interferir en el alargamiento alternativo de los telómeros de estos cánceres podría abrir una nueva vía terapéutica, lo que representa una gran oportunidad biomédica, pero hasta ahora el AAT era una caja negra», explica Roderick O’Sullivan, investigador de la Universidad de Pittsburgh y del centro oncológico UPMC Hillman.
BLOCK-ID, la herramienta para estudiar cómo los cánceres mantienen sus telómeros
Un estudio publicado en la revista Molecular Cell y liderado por O’Sullivan y Kyle Miller, de la Universidad de Emory, presenta una nueva herramienta que permite observar, con una precisión sin precedentes, el funcionamiento interno del mecanismo AAT. La han bautizado como BLOCK-ID, y según sus creadores es capaz de detectar los momentos en que el proceso de copia del ADN se ve interrumpido en zonas clave de la célula.
Durante la división celular, la doble hélice del ADN se desenrolla, lo que facilita que las proteínas replicadoras copien la información genética. Pero este proceso puede detenerse abruptamente si las proteínas se quedan atascadas en ciertas regiones del ADN, lo que genera una barrera proteica. «Es como un tren que avanza por las vías y de repente se topa con un final abrupto. BLOCK-ID es como una barrera artificial que nos permite ver qué ocurre cuando el tren colisiona», señala O’Sullivan.
La herramienta se basa en una enzima que añade una molécula, la biotina, a todas las proteínas que participan en este evento de colisión. Esta especie de etiqueta molecular permite rastrear qué proteínas han estado involucradas en el choque, incluso si luego se desplazan a otras zonas de la célula. De este modo, los científicos pueden identificar interacciones moleculares fugaces que antes pasaban desapercibidas.
La posibilidad de interferir en el alargamiento alternativo de los telómeros de ciertos cánceres podría abrir una nueva vía terapéutica, según Roderick O'Sullivan, doctor y profesor del Departamento de Farmacología y Biología Química de la Universidad de Pittsburgh. Cortesía: Roderick O'Sullivan
TRIM24, la nueva diana terapéutica en los cánceres que usan el AAT
Gracias a BLOCK-ID, O’Sullivan y su equipo identificaron una proteína llamada TRIM24 como un actor esencial en el proceso del alargamiento alternativo de los telómeros. «Si eliminamos la TRIM24 de células normales, estas pueden tolerarlo. Ahora bien, esta eliminación no es tolerada por las células usuarias del AAT. No lo soportan», explica O’Sullivan. En ausencia de esta proteína, los telómeros se desestabilizan, se acortan y pierden su funcionalidad.
Hasta ahora, se pensaba que otra proteína, la PML, era imprescindible en el alargamiento alternativo de los telómeros, ya que forma una especie de envoltura alrededor de los telómeros que facilita la reparación del ADN. Sin embargo, los investigadores demostraron que al fijar la poteína TRIM24 directamente a los telómeros, incluso en ausencia dela PML, esas estructuras reparadoras se siguen formando.
«Este experimento muestra la importancia de la TRIM24, y también nos indica que el mecanismo de alargamiento alternativo de los telómeros tiene redundancias moleculares incorporadas. Si queremos atacarlo terapéuticamente, necesitamos entender bien su complejidad”, concluye O’Sullivan.
El hallazgo, además de arrojar luz sobre un proceso poco comprendido, ofrece una prometedora diana terapéutica para desarrollar fármacos contra el cáncer dirigidos a un subconjunto de tumores particularmente letales. Como en otros avances recientes en oncología, conocer los engranajes internos del cáncer puede ser el primer paso para frenarlo.▪️
Información facilitada por la Universidad de Pittsburgh
Fuente: Kim, Daein et al. TRIM24 directs replicative stress responses to maintain ALT telomeres via chromatin signaling. Molecular Cell (2025). DOI: 10.1016/j.molcel.2025.06.009
