Crean «miniovarios» humanos para tratar las anomalías del desarrollo sexual y la infertilidad

12 may

Científicos han creado unos innovadores ovaroides humanos a partir de células madre, un avance que permite estudiar el desarrollo de los ovarios y tratar la infertilidad desde el laboratorio. Este modelo abre la puerta a nuevas terapias para las diferencias en el desarrollo sexual y los trastornos reproductivos.

Por Enrique Coperías

Imagen conceptual de un ovaroide humano obtenido en el laboratorio. Estos organoides ováricos reproducen aspectos clave de los folículos ováricos y permiten estudiar el desarrollo gonadal humano en un entorno controlado. Imagen generada con DALL-E

Un equipo del Instituto Pasteur de París, en colaboración con científicos del Instituto Francis Crick de Londres, ha desarrollado un modelo avanzado de organoides ováricos humanos diminutos, también conocidos como ovaroides, a partir de células madre, según una investigación presentada en el primer Congreso Conjunto de la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica (ESPE) y la Sociedad Europea de Endocrinología (ESE), que se celebra en Copenhague (Dinamarca) del 10 al 23 de mayo.

Estos organoides son unas estructuras celulares en 3D que reproducen aspectos clave de los folículos ováricos —pequeñas estructuras dentro de los ovarios que contienen y ayudan a madurar los óvulos hasta que están listos para la ovulación— y permiten estudiar el desarrollo de las gónadas u órganos generadores de gametos o células sexuales de la mujer en un entorno controlado.

Este avance ofrece un nuevo modelo experimental para abordar problemas como la infertilidad femenina y las anomalías del desarrollo sexual (ADS) o desarrollo sexual diferente (DSD), así como otras condiciones reproductivas difíciles de investigar en humanos o modelos animales.

Sexos genético, gonadal y genital

Durante el desarrollo del embrión humano, la determinación del sexo se produce en una fase muy temprana, lo que dificulta el estudio y la comprensión del proceso. Normalmente, las gónadas empiezan a formarse a las cuatro semanas y la decisión de convertirse en testículos u ovarios acontece a las seis semanas.

Ahora bien, a veces ocurren fallos que tienen su origen en diversos factores, como genéticos, maternos o medioambientales, que desembocan en un abanico de patologías que los médicos agrupan dentro de las citadas ADS. Estas están originadas por anomalías en alguna de las etapas del desarrollo fetal del sexo genético (cromosomas sexuales), del sexo gonadal (ovarios o testículos) o del sexo genital interno o externo (masculino o femenino)

Aunque estas afecciones son poco frecuentes, pues afecta a uno de cada 4.500 recién nacidos, las formas más graves se dan en una de cada doscientas personas. El desarrollo sexual diferente suele detectarse antes del nacimiento o en la infancia, aunque en algunos casos las anomalías no se manifiestan hasta la pubertad —retraso puberal, amenorrea o virilización insuficiente o excesiva— o más tarde, como infertilidad o menopausia precoz.

¿Cómo se crean los ovaroides humanos?

En los últimos quince años, los genetistas han identificado más de 40 genes que regulan la diferenciación femenina o masculina y que estarían implicados en el desarrollo atípico de las gónadas. Ahora bien, aproximadamente la mitad de los niños con DSD debido a la formación atípica de las gónadas sigue sin tener un diagnóstico genético definitivo.

Para comprender mejor el desarrollo gonadal, tanto normal como patológico, un equipo de investigadores del Instituto Pasteur de París recurrió a la tecnología de los organoides, que permite cultivar a partir de células madre una versión miniaturizada y simplificada de un órgano real, imitando su estructura, función y organización celular a escala microscópica.

Para fabricar los miniovarios, los investigadores del Pasteur diferenciaron células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC) en células similares a las de la granulosa —un tipo de célula somática ovárica que ayuda al crecimiento y maduración de los óvulos— y en células similares a las células germinales primordiales. A continuación, combinaron las dos poblaciones celulares para formar los ovaroides humanos, que reproducen aspectos estructurales y funcionales clave de los folículos ováricos.

También en testículos: modelos para estudiar gónadas masculinas

Aunque existen otros modelos de ovaroides, esta es la primera vez que se generan conjuntamente células similares a las granulosas y células germinales primordiales, sin introducir factores de transcripción exógenos, para producir organoides.

«Los factores de transcripción son proteínas que se unen a secuencias específicas de ADN y activan o desactivan genes cercanos, por lo que el uso de factores externos puede anular el programa genético innato de las células, lo que hace que las poblaciones derivadas no sean adecuadas para la modelización de enfermedades», explica la doctora Anu Bashamboo, autora principal del estudio.

Anteriormente, investigadores del Instituto Pasteur, junto con colaboradores del Instituto Francis Crick, desarrollaron células somáticas de los testículos —concretamente células de Sertoli, que suelen verse afectadas en las DSD— a partir de células madre pluripotentes inducidas humanas. El equipo cultivó células somáticas gonadales con cromosomas masculinos (XY) portadoras de una variante genética de un gen específico asociado al desarrollo atípico de los testículos.

Como resultado, estas células fueron incapaces de formar estructuras tubulares tridimensionales que se asemejan a los cordones testiculares, lo que da lugar a una gónada disgenética, esto es, que no se ha desarrollado correctamente y que imita a ciertas anomalías del desarrollo sexual.

Después de 70 días de desarrollo, estos ovaroides humanos desarrollados en 2023 por investigadores del Instituto Wyss formaron estructuras foliculares con un anillo característico de células similares a la granulosa dispuestas alrededor de una cavidad central. Crédito: Instituto Wyss, Universidad de Harvard.

Por qué este avance es revolucionario

«Al crear modelos humanos específicos de laboratorio del desarrollo testicular y ovárico con células madre pluripotentes inducidas, la investigación supera limitaciones clave en este campo; en particular, la falta de modelos animales adecuados debido a la escasa conservación de genes y mecanismos de desarrollo entre especies —apunta la doctora Bashamboo. Y añade—: Además proporciona una potente plataforma para estudiar la función génica en un entorno controlado».

«En términos más generales, nuestro trabajo aporta un sistema modelo escalable y relevante para la biología del desarrollo, la medicina reproductiva y el diagnóstico genético —comenta la doctora Bashamboo. Y continúa—: Tiende un puente entre la ciencia básica y la aplicación clínica, ya que ofrece herramientas que podrían mejorar el rendimiento de los diagnósticos y apoyar el desarrollo de tratamientos específicos para personas con anomalías del desarrollo sexual y trastornos reproductivos relacionados, como son la infertilidad y ciertos tipos de tumores ováricos».

Por último, esta especialista del Pasteur señala que «el modelo también abre nuevas posibilidades para el cribado de fármacos y toxinas ambientales que afectan a las gónadas humanas, la medicina personalizada y las futuras intervenciones terapéuticas».▪️