Células madre reprogramadas: el futuro de la inmunoterapia personalizada contra el cáncer
Un ensayo clínico de UCLA demuestra que es posible generar linfocitos T antitumorales de forma continua usando células madre modificadas genéticamente. Un hito en inmunoterapia celular para cánceres sólidos.
Por Enrique Coperías
Unos linfocitos T (en rosa) atacan a unas células cancerosas. Cortesía: National Cancer Institute
Durante décadas, los tratamientos contra el cáncer se han centrado en eliminar células tumorales con quimioterapia, radioterapia o cirugía. Pero en los últimos años, la inmunoterapia —estrategia que aprovecha el sistema inmunológico del propio paciente para combatir el tumor— ha abierto una nueva frontera en la batalla contra los tumores malignos. Aun así, no todos los tipos de cáncer responden al tratamiento. Y cuando lo hacen, el efecto suele ser fugaz.
Ahora, un grupo de investigadores de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) ha conseguido algo nunca antes visto en seres humanos: reprogramar células madre hematopoyéticas —las que dan origen a toda la sangre— para que generen de forma sostenida linfocitos T, los soldados más poderosos del sistema inmune, diseñados específicamente para identificar y atacar células tumorales.
«Es como instalar una mejora permanente al sistema inmunológico del paciente —explica el doctor Theodore Scott Nowicki, coautor principal del estudio, pediatra oncohematólogo e investigador en inmunología en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA. Y añade—: Buscábamos una forma de evitar que los linfocitos T se agoten y desaparezcan, como suele ocurrir en las terapias actuales contra el cáncer. Si conseguimos que el propio cuerpo los siga produciendo, podemos ofrecer una defensa mucho más duradera».
Enfoque dual: células T + células madre
Las terapias celulares con linfocitos T modificados genéticamente, conocidas como TCR-T o CAR-T, han demostrado inducir remisiones notables en varios tipos de cáncer. Pero su talón de Aquiles ha sido siempre la persistencia: los linfocitos introducidos mueren, pierden eficacia o se vuelven disfuncionales con el tiempo. El tumor, paciente y sigiloso, acaba regresando.
El equipo de la UCLA, en colaboración con investigadores del Instituto de Tecnología de California (Caltech), ideó un enfoque dual para superar esta limitación: combinar células T modificadas con células madre también modificadas. Estas últimas, una vez injertadas en la médula ósea del paciente, actúan como una fábrica viviente que produce constantemente nuevos linfocitos especializados, listos para entrar en acción.
«Esta técnica había demostrado ser prometedora en modelos animales, pero hasta ahora no se había probado en humanos —señala el doctor Antoni Ribas, oncólogo y director del Programa de Inmunología Tumoral del Centro Oncológico Jonsson de la UCLA. Y añade—: Nuestro estudio demuestra por primera vez que es factible hacerlo con éxito».
El blanco: un marcador tumoral seguro y específico
Para poner a prueba la estrategia, los científicos eligieron como blanco NY-ESO-1, una molécula que funciona como señal de identidad en varias células cancerosas. Este antígeno tumoral aparece con frecuencia en cánceres sólidos como sarcomas y melanomas, pero está prácticamente ausente en los tejidos sanos de un adulto.
Este marcador pertenece a una familia conocida como antígenos cáncer-testículo; se llaman así porque, en condiciones normales, solo se encuentran en las células de los testículos de un adulto sano y no en otros órganos. Como los linfocitos T no pueden atacar los testículos debido a que están protegidos por barreras biológicas, usar este antígeno como blanco significa las células T programadas para reconocer NY-ESO-1 pueden atacar al tumor sin dañar al resto del organismo.
«NY-ESO-1 es un objetivo ideal: está en el tumor, pero no en otros tejidos. Eso lo convierte en una diana segura», recalca Nowicki.
El ensayo clínico: una pequeña muestra, un gran avance
El ensayo clínico, aún en fase I, se realizó con cinco pacientes diagnosticados con sarcoma sinovial u otros sarcomas avanzados, unos tipos de cáncer agresivo con pocas opciones terapéuticas cuando fallan los tratamientos estándar. Tres de ellos recibieron finalmente la doble infusión: primero las células madre modificadas con un vector lentiviral, y al día siguiente, los linfocitos T modificados con un vector retroviral.
El protocolo incluyó quimioterapia preparatoria —busulfán y fludarabina— para suprimir la médula ósea y permitir la implantación de las nuevas células. Los pacientes también recibieron interleucina-2 para favorecer la expansión de los linfocitos T.
El resultado más notable se dio en el paciente NYSCT-03, quien no solo mostró una reducción del tumor, sino que también presentó durante semanas niveles detectables de linfocitos T derivados de las células madre injertadas. Mediante una técnica de imagen molecular (PET con trazador [18F]-FHBG), los médicos pudieron observar por primera vez la ubicación y persistencia de esas células madre en la médula ósea.
«Logramos enseñarle al cuerpo a producir su propio suministro de linfocitos T antitumorales. Esto nunca se había hecho en seres humanos», enfatiza Nowicki.
¿Es esta terapia segura?
El tratamiento fue, en general, seguro. No se reportaron efectos adversos graves directamente atribuibles a las células modificadas. No obstante, como en toda intervención experimental, hubo complicaciones. Uno de los pacientes falleció a causa de una infección viral (CMV) durante el proceso de recuperación inmunológica, y otro no logró generar linfocitos funcionales desde el injerto.
«Esto sigue siendo experimental y complejo —reconoce Nowicki—. Requiere tiempo, conocimientos técnicos y pacientes en buen estado general. Pero lo mismo ocurría con los trasplantes de médula ósea cuando empezaron».
Los investigadores también observaron que, en algunos linfocitos T generados por las células madre, coexistían tanto el receptor T modificado como el nativo, un fenómeno llamado exclusión alélica parcial.
A pesar de ello, estudios celulares posteriores demostraron que los linfocitos derivados de las células madre modificadas respondían específicamente al antígeno NY-ESO-1 y no mostraban signos de agotamiento inmunológico, lo cual refuerza la validez del enfoque.
¿Puede usarse más allá del cáncer?
Aunque la estrategia se ha probado en cáncer, sus implicaciones van más allá. Al insertar genes específicos en células madre sanguíneas, los científicos podrían, en el futuro, generar células inmunes capaces de combatir virus crónicos como el VIH, e incluso reeducar al sistema inmune en enfermedades autoinmunes.
«Este estudio es solo el primer paso —asegura Nowicki. Y añade—: El potencial de esta tecnología es enorme. Podemos imaginar su aplicación en muchas otras enfermedades, desde infecciones crónicas hasta dolencias inflamatorias».
Detrás de este avance hay más de 3treinta científicos de distintas disciplinas y una década de investigación preclínica y clínica. Entre ellos destaca la participación del doctor David Baltimore, Premio Nobel de Medicina y pionero en terapia génica.
«Programar el sistema inmune humano para que produzca células dirigidas contra el cáncer es un objetivo ambicioso —comenta Ribas. Este estudio demuestra que no solo es posible en teoría, sino también en la práctica clínica».
¿Cuál es el siguiente paso?
En palabras de Ribas, el próximo paso será ampliar el número de pacientes tratados, optimizar los protocolos de fabricación celular y reducir los tiempos de espera. También se estudiarán combinaciones con otros receptores inmunológicos —como los CAR— y otras dianas tumorales.
«No es una cura aún, ni está lista para uso generalizado —advierte Nowicki. Y concluye—: Pero es un primer paso hacia un futuro donde no solo tratemos el cáncer, sino que impidamos que regrese».
Este avance —aunque en una etapa temprana— demuestra que el cuerpo humano puede ser reprogramado genéticamente para convertirse en su propio generador de defensas inmunológicas personalizadas. Si la técnica sigue mostrando resultados prometedores, podríamos estar asistiendo al nacimiento de una nueva generación de inmunoterapias: duraderas, programables y con el potencial de cambiar radicalmente el tratamiento del cáncer.▪️
Información facilitada por la UCLA Health
Fuente: Nowicki, T. S., Deen, N. N. A., Peters, C. W. et al. Human cancer-targeted immunity via transgenic hematopoietic stem cell progeny. Nature Communications (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-60816-z
