Estradiol, dolor crónico y adicción al fentanilo: una barrera hormonal contra la dependencia
¿Por qué los hombres son más vulnerables a la adicción al fentanilo cuando sufren dolor crónico? Un nuevo estudio muestra cómo el estradiol, una hormona femenina, podría ser la clave para proteger al cerebro frente a los opioides al suprimir la respuesta de recompensa cerebral.
Por Enrique Coperías
Aunque las mujeres reportan más dolor que los hombres, son ellos quienes desarrollan con mayor frecuencia una adicción a los opioides y sufren más muertes por sobredosis. La clave podría estar en la hormona estradiol, según un estudio. El uso de estos fármacos para aliviar el dolor es una de las principales vías hacia el consumo abusivo. Imagen generada con DALL-E
En el marco de una crisis de salud pública dominada por los opioides sintéticos como el fentanilo, un nuevo estudio publicado en la revista Neuron pone sobre la mesa un factor hasta ahora poco explorado en la adicción: las diferencias biológicas entre sexos y el papel que las hormonas sexuales, como el estradiol, podrían desempeñar en la protección frente al uso problemático de opioides en contextos de dolor crónico.
El equipo liderado por Jessica A. Higginbotham y José A. Morón-Concepción, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, en Estados Unidos, utilizó un modelo animal para demostrar que el dolor inflamatorio persistente induce una escalada en el consumo de fentanilo en ratas macho, pero no en las hembras.
La clave parece estar en cómo las hormonas sexuales, especialmente el estradiol, modulan la respuesta del cerebro a los opioides en presencia de dolor. Recordemos que el estradiol es una hormona sexual del grupo de los estrógenos, producida principalmente en los ovarios. Es clave en el desarrollo de las características sexuales femeninas y en la regulación del ciclo menstrual, aunque también está presente en hombres, aunque en menores cantidades.
¿Cómo afecta el dolor crónico al consumo de opioides como el fentanilo?
El uso de opioides para aliviar el dolor es una de las principales causas que conducen al consumo abusivo y, en muchos casos, a la adicción a los opioides. Sin embargo, existe un hecho aparentemente paradójico: las mujeres suelen reportar mayor intensidad de dolor que los hombres, pero son estos últimos quienes presentan mayores tasas de uso indebido de opioides y muertes por sobredosis.
Con este punto de partida, los investigadores se centraron en el sistema dopaminérgico, una red de neuronas que usan dopamina como neurotransmisor. Concretamente se detuvieron en las neuronas del área tegmental ventral (VTA), una región del cerebro que regula la motivación y la recompensa.
«Queríamos saber si el dolor altera la manera en que el sistema de recompensa responde al fentanilo y si esas respuestas son diferentes según el sexo biológico», explican Higginbotham y Morón-Concepción.
Hay que decir que el sistema de recompensa cerebral es un conjunto de regiones del encéfalo que se activan ante estímulos placenteros, como la comida, el sexo, el juego y las drogas, y que refuerzan conductas para repetirlas.
Ratas que se autoadministran fentanilo
En el experimento, los investigadores equiparon a unas ratas macho y hembra con catéteres intravenosos que les permitía autoadministrarse fentanilo mediante una palanca. Algunos de los roedores recibieron una inyección inflamatoria en una de sus patas traseras para inducir dolor crónico; otros sirvieron como controles.
A lo largo de tres semanas, las ratas participaron en sesiones diarias de dos horas, durante las cuales podían recibir dosis del fármaco opioide.
Lo innovador del estudio fue el uso de tecnología de fotometría de fibra óptica inalámbrica, que permitió a los investigadores observar en tiempo real la actividad de las neuronas dopaminérgicas mientras las ratas se administraban el fentanilo. De este modo, pudieron correlacionar directamente los cambios cerebrales con el comportamiento de consumo de drogas.
Diferencias marcadas entre sexos
Los resultados mostraron una diferencia contundente: los machos con dolor inflamatorio incrementaron progresivamente su consumo de fentanilo y su actividad dopaminérgica en las neuronas del área tegmental ventral.
Las hembras, en cambio, mantuvieron niveles estables de consumo y de actividad neuronal, pese a experimentar el mismo nivel de dolor.
Los investigadores no se detuvieron ahí. Usaron técnicas de quimiogenética, que permite activar o desactivar neuronas específicas mediante fármacos diseñados para actuar solo sobre receptores modificados genéticamente, para inhibir o estimular selectivamente las neuronas dopaminérgicas.
Al silenciar esta actividad en ratas machos con dolor, se detuvo la escalada en el consumo de fentanilo. Al activar las mismas neuronas en ratas hembras, se incrementó su consumo. Este hallazgo demostró que esta vía cerebral es tanto necesaria como suficiente para explicar el patrón observado.
Bolsa de pastillas de fentanilo, fabricadas para el consumo ilegal. Cortesía: DEA
El papel protector del estradiol
La siguiente hipótesis era evidente: ¿podría el estradiol, una hormona femenina, estar protegiéndolas de la escalada adictiva? Para comprobarlo, el equipo extirpó los ovarios de algunas ratas hembras, para de este modo eliminar la producción natural de hormonas sexuales.
El resultado fue inmediato: estas ratas comenzaron a mostrar un comportamiento similar al de los machos con el manejo del dolor crónico.
A continuación, los científicos administraron estradiol de forma externa, tanto a machos como a las hembras ovariectomizadas. En machos con dolor, el estradiol redujo significativamente el consumo de fentanilo y la hiperactividad dopaminérgica. Pero en hembras sin dolor, el estradiol provocó un efecto contrario, esto es, favoreció el consumo. Es decir, el efecto del estradiol es dependiente tanto del sexo como del estado de dolor.
El receptor de estrógeno beta (ERβ): el interruptor biológico
Los efectos supresores del estradiol parecían depender de su acción en la VTA, y específicamente del receptor de estrógeno beta (ERβ). Al bloquear este receptor en el cerebro de los animales, los investigadores observaron que el efecto protector del estradiol desaparecía. La dopamina volvía a dispararse y el consumo de opioides aumentaba.
Esto sugiere que el estradiol actúa directamente sobre los circuitos cerebrales de recompensa a través de ERβ, y que este mecanismo podría ser más activo o prevalente en los machos, lo que explicaría la protección natural observada en hembras con niveles hormonales equilibrados.
Aplicaciones clínicas y poblaciones vulnerables
Aunque el estudio se realizó en ratas, las implicancias para los seres humanos son significativas. La menopausia, la adolescencia, los tratamientos hormonales y las transiciones hormonales en personas transgénero son momentos de cambios endocrinos importantes.
«Nuestros hallazgos apuntan a la idea de que altos niveles de estradiol en relación con otras hormonas son importantes para suprimir la recompensa opioide en condiciones de dolor crónico», dicen Higginbotham y Morón-Concepción.
Ambos destacan que hombres y mujeres tienen las mismas hormonas sexuales (estrógeno, progesterona, testosterona), pero en proporciones distintas. Por tanto, uno de los grandes retos futuros será entender cómo este equilibrio hormonal afecta el riesgo de adicción a opioides.
¿Y qué decir de la progesterona y la testosterona?
Como todo estudio, este trabajo tiene limitaciones. En primer lugar, aunque los modelos animales son útiles para comprender mecanismos biológicos, no reflejan completamente la complejidad de la adicción humana. Factores como el entorno social, el estrés psicológico y el acceso al sistema de salud influyen de manera crucial en el uso indebido de opioides en la vida real.
Además, el estudio se centró principalmente en el estradiol. Sin embargo, otras hormonas, como la progesterona y la testosterona, también podrían desempeñar papeles clave. «Una limitación de nuestro enfoque es que al extirpar los ovarios se eliminan todas las hormonas sexuales, no solo el estradiol», señalan los investigadores.
Por ello, el equipo enfatiza la necesidad de estudiar cómo interactúan estas hormonas durante etapas críticas de la vida, como la pubertad o la menopausia, y cómo estos cambios hormonales podrían aumentar la vulnerabilidad a la adicción a fármacos opioides como el fentanilo.
Hacia una medicina personalizada contra la adicción al fentanilo
Este estudio ofrece una nueva lente para entender la adicción a opioides: una que incorpora el dolor, la biología cerebral y las hormonas como actores entrelazados. En lugar de ver la adicción como una simple consecuencia del consumo, plantea que existen vulnerabilidades biológicas que pueden potenciar o amortiguar el riesgo, y que estas vulnerabilidades están moduladas por el sexo y el perfil hormonal.
En medio de una crisis global de opioides, estos hallazgos refuerzan la importancia de personalizar los tratamientos y considerar la biología individual, firman los autores. Comprender los mecanismos que relacionan dolor crónico, dopamina, hormonas sexuales y recompensa cerebral es esencial para prevenir y tratar eficazmente la adicción al fentanilo.
Y tal vez, en un futuro no tan lejano, el estradiol deje de ser visto exclusivamente como una hormona femenina y comience a valorarse también como un posible escudo biológico frente a una de las adicciones más devastadoras de nuestro tiempo. ▪️
La crisis del fentanilo en Estados Unidos
El fentanilo es un opioide sintético hasta cien veces más potente que la morfina y cincuenta veces más que la heroína. Aunque tiene usos médicos legítimos para tratar el dolor grave y crónico, la mayor parte del fentanilo que circula en las calles es producido ilegalmente en laboratorios clandestinos, a menudo en México o China.
Muertes récord: Más de 112.000 muertes por sobredosis en Estados Unidos solo en 2023, según los CDC. El fentanilo está presente en más del 70% de esos casos.
Dosis letal baja: Solo 2 miligramos pueden ser mortales. Muchas personas mueren sin saber que estaban consumiendo fentanilo, ya que se mezcla con otras drogas como cocaína, heroína o pastillas falsificadas.
Acceso y distribución: Es barato, fácil de producir y transportar. Se vende en forma de polvo, pastillas o gotas, y a menudo sin que el usuario sepa que lo está tomando.
Impacto demográfico: Afecta a jóvenes, trabajadores, veteranos, personas sin hogar y cada vez más a clases medias. Las sobredosis han aumentado incluso entre adolescentes y adultos mayores.
Fuente: Higginbotham, Jessica A. et al. Estradiol protects against pain-facilitated fentanyl use via suppression of opioid-evoked dopamine activity in males. Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.02.013
