Imágenes sorprendentes muestran cómo un antibiótico atraviesa la armadura de las bacterias
Un equipo británico ha captado en directo cómo la polimixina B abre grietas en la coraza de bacterias resistentes. Las imágenes revelan que este antibiótico solo mata cuando la célula está activa, y nos descubren un talón de Aquiles crucial en la guerra contra las superbacterias.
Por Enrique Coperías
Imagen compuesta de una bacteria E. coli expuesta al antibiótico polimixina. Se observan los cambios en la capa externa de armadura con el paso del tiempo: de izquierda a derecha, bacteria sin tratar, y tras 15, 30, 60 y 90 minutos de exposición. Cortesía: Carolina Borrelli, Edward Douglas et al. / Nature Microbiology
Durante décadas, la familia de antibióticos conocida como polimixinas ha ocupado un lugar peculiar en la medicina. Se trata de un recurso de último recurso contra las bacterias Gram negativas multirresistentes, esos agentes patógenos que hacen saltar las alarmas en hospitales de todo el mundo.
Pero también son fármacos que arrastran una larga sombra de dudas: su toxicidad en los seres humanos es alta y su eficacia clínica, sorprendentemente limitada si se compara con la potencia que muestran en experimentos de laboratorio. ¿Por qué ocurre esto? ¿Qué hace que en una placa de Petri arrasen con las bacterias y en un paciente fallen tantas veces?
Un nuevo estudio científico liderado por investigadores del Imperial College de Londres y del University College London (UCL), en el Reino Unido, ofrece una respuesta inesperada, que llega acompañada de imágenes espectaculares obtenidas con microscopía de fuerza atómica.
La investigación, publicada en la revista Nature Microbiology, revela que la acción letal de la polimixina B no depende únicamente de su capacidad de atacar las membranas bacterianas, como se pensaba, sino también del metabolismo bacteriano. Dicho de otro modo: la actividad de este antibiótico está condicionada por la energía que tenga la célula microbiana en el momento del ataque.
El hallazgo no solo aclara un misterio largamente debatido en microbiología, sino que también abre nuevas vías para entender cómo ciertas bacterias logran sobrevivir a tratamientos supuestamente letales. Y, lo que es más importante, proporciona pistas para diseñar nuevos tratamientos antibióticos que potencien la eficacia de la polimixina B o para anticipar escenarios de resistencia bacteriana.
Qué son las polimixinas y por qué son clave contra superbacterias
Las polimixinas son unos antibióticos de origen natural que se utilizan frente a bacterias Gram negativas, un grupo que incluye a la Escherichia coli, la Pseudomonas aeruginosa o la Acinetobacter baumannii, responsables de infecciones hospitalarias graves. Estas bacterias están recubiertas por una doble membrana que funciona como una auténtica armadura. La externa está compuesta, entre otros elementos, por lipopolisacáridos (LPS), moléculas que forman una barrera casi infranqueable para la mayoría de antibióticos.
El mecanismo clásico atribuido a la polimixina B era relativamente sencillo: la molécula, cargada positivamente, se une con gran afinidad a los LPS y desestabiliza las uniones entre ellos, lo que acaba comprometiendo la integridad de la membrana externa y le permite alcanzar la membrana interna. Allí provoca la permeabilización bacteriana —proceso por el cual se rompe o altera la membrana celular de una bacteria, volviéndola porosa— y finalmente la muerte celular.
Sin embargo, los detalles finos de ese proceso —cómo penetra realmente, qué ocurre con los LPS y por qué en condiciones reales no siempre funciona— seguían siendo un enigma.
El papel del metabolismo bacteriano en la acción de la polimixina B
El nuevo trabajo desmonta la idea de que la polimixina actúa con la misma eficacia independientemente del estado fisiológico de la bacteria. Los autores compararon la acción dela polimixina B sobre bacterias E. coli en dos fases: la fase exponencial, cuando las células están en pleno crecimiento y metabolismo activo; y la fase estacionaria, en la que la actividad metabólica es baja y las bacterias se vuelven más resistentes a los ataques externos.
El resultado fue contundente. En bacterias en crecimiento activo, la polimixina B mató con rapidez, tanto si había glucosa disponible en el medio como si no. Pero en bacterias en fase estacionaria, el antibiótico resultó ineficaz salvo que se añadiera una fuente de carbono, como la glucosa, que reactivara su metabolismo. Sin ese combustible, la polimixina apenas producía daño.
Las imágenes microscópicas obtenidas con microscopía de fuerza atómica aportan la prueba visual: en células activas, la superficie bacteriana sufre en minutos la aparición de protrusiones, rugosidades y deformaciones que delatan el colapso de la membrana externa. En células en reposo, en cambio, la membrana permanece sorprendentemente intacta si no hay glucosa que active la maquinaria metabólica.
«Durante décadas hemos asumido que los antibióticos que atacan la armadura bacteriana eran capaces de matar a los microbios en cualquier estado, ya estuvieran replicándose activamente o estuvieran inactivos. Pero no es así —explica el microbiólogo Andrew Edwards, del Imperial College de Londres. Y precisa—: Al capturar estas imágenes increíbles de células individuales, hemos podido mostrar que esta clase de antibióticos solo funciona con ayuda de la propia bacteria, y que si las células entran en un estado parecido a la hibernación, los fármacos dejan de funcionar, lo cual resulta muy sorprendente».
La clave: la pérdida de lipopolisacáridos
¿Por qué el metabolismo es decisivo? El equipo encontró que la polimixina B provoca la liberación masiva de lipopolisacáridos de la membrana externa, pero este proceso solo ocurre cuando la bacteria está produciendo energía celular y sintetizando nuevos LPS. Es decir, el antibiótico desencadena una especie de desprendimiento de piezas de la armadura bacteriana, pero necesita que la célula esté en funcionamiento para que ese recambio de LPS se produzca y el sistema colapse.
Una vez que los LPS se liberan, la membrana externa se vuelve permeable y permite a la polimixina acceder a la membrana interna. Allí, la molécula no necesita energía para actuar: perfora la membrana y provoca la muerte bacteriana. Pero si los ipopolisacáridos no se desprenden —como ocurre en bacterias estacionarias sin nutrientes—, el antibiótico se queda atrapado en la superficie, incapaz de infligir el golpe final.
Este descubrimiento explica por qué las llamadas células persistentes logran sobrevivir a tratamientos con polimixinas. No es que sean completamente resistentes, sino que su letargo les confiere una tolerancia antibiótica temporal: se vuelven invisibles al mecanismo de acción del antibiótico.
El estudio demuestra que la polimixina B no actúa igual en todas las circunstancias: mata con rapidez a E. coli en fase de crecimiento activo, pero resulta casi ineficaz frente a bacterias en reposo, con metabolismo bajo y mayor resistencia. Cortesía: Borrelli, C., Douglas, E.J.A., Riley, S.M.A. et al.
Imágenes únicas: cómo se ve la polimixina perforando la armadura
Uno de los aspectos más llamativos del estudio son las imágenes de alta resolución captadas con microscopía de fuerza atómica. Estas técnicas permiten observar, casi en tiempo real, cómo la superficie de la bacteria cambia bajo el ataque del antibiótico. Lo que aparece es una especie de paisaje lunar bacteriano: pequeñas montañas y cráteres que emergen en la membrana externa conforme la polimixina fuerza la pérdida de lipopolisacáridos.
En algunos experimentos, los investigadores usaron también microscopía electrónica de barrido para corroborar los resultados. El contraste entre las células activas —con superficies marcadamente alteradas— y las células en reposo, que permanecían lisas y sin cambios, ilustra con fuerza la dependencia metabólica del proceso.
«Fue increíble ver en tiempo real el efecto del antibiótico en la superficie bacteriana —recuerda Carolina Borrelli, doctoranda en el London Centre for Nanotechnology de la UCL. Y añade—: Nuestras imágenes de las bacterias muestran directamente hasta qué punto las polimixinas pueden comprometer la armadura bacteriana. Es como si la célula se viera obligada a producir ladrillos para su pared externa a tal velocidad que esa pared se desorganiza, permitiendo que el antibiótico penetre».
El gen mcr-1 y la resistencia a la polimixina B
El estudio también arroja luz sobre cómo funciona uno de los mecanismos de resistencia a la polimixina más preocupantes: el gen mcr-1. Esta variante, que se ha diseminado globalmente en bacterias intestinales como la E. coli, modifica químicamente el lípido A de los lipopolisacáridos, reduciendo de este modo la capacidad de la polimixina de unirse a ellos.
Los investigadores comprobaron que, incluso con niveles bajos de mcr-1, las bacterias quedaban completamente protegidas frente a dosis de polimixina B que normalmente resultarían letales. Y no solo porque el antibiótico perdiera afinidad: lo crucial es que el gen mcr-1 bloquea la liberación de LPS.
Este hallazgo aporta un detalle esencial para entender la resistencia bacteriana: no basta con que el antibiótico llegue a la superficie; necesita que se abra esa puerta metabólica que le permita entrar. Y mcr-1 actúa precisamente cerrando con llave ese acceso.
El nuevo modelo propuesto por los autores del estudio resuelve varias paradojas que habían desconcertado a los microbiólogos. Por ejemplo, se sabía que en ensayos con concentraciones altas de polimixina, superiores a las que se alcanzan clínicamente, el antibiótico podía matar incluso a bacterias inactivas. Ahora se entiende por qué.
También se había observado que la polimixina no eliminaba del todo a poblaciones mixtas de bacterias, siempre quedaban persistentes que resistían. El factor metabólico lo explica: mientras algunas células siguen activas y mueren, otras permanecen en estado latente y sobreviven.
Implicaciones clínicas y terapéuticas
El estudio no se queda en la biología molecular: sus conclusiones tienen un fuerte impacto en la práctica clínica. Si la eficacia de la polimixina depende del metabolismo bacteriano, su rendimiento en el organismo humano —donde muchas bacterias se encuentran en entornos pobres en nutrientes— será mucho más bajo que en las pruebas de laboratorio.
Además, la investigación sugiere estrategias de combinación antibiótica. Por ejemplo, se demostró que el antibiótico novobiocina, que estimula el transporte de lipopolisacáridos hacia la membrana externa, aumenta la susceptibilidad bacteriana a la polimixina. Lo mismo ocurre con compuestos como el EDTA, que fuerzan la pérdida de lipopolisacáridos incluso sin metabolismo activo.
En palabras de Bart Hoogenboom, profesor de Nanotecnología en la UCL, «las polimixinas son una línea de defensa importante contra las bacterias Gram negativas, que causan muchas infecciones mortales resistentes a los medicamentos. Es fundamental que entendamos cómo funcionan».
«Nuestro próximo reto —comenta la profesora Hoogenboom, está en utilizar estos hallazgos para hacer que los antibióticos sean más eficaces. Una estrategia podría ser combinar el tratamiento con polimixinas —de forma contraintuitiva— con terapias que promuevan la producción de la armadura y que despierten a las bacterias dormidas, de modo que también estas células puedan ser eliminadas. Nuestro trabajo también muestra que debemos tener en cuenta en qué estado se encuentran las bacterias cuando evaluamos la eficacia de los antibióticos».
La resistencia a los antibióticos avanza a niveles críticos en todo el mundo: ciertas bacterias multirresistentes pueden causar meningitis neonatal, gonorrea, gastroenteritis, infecciones cutáneas y úlceras. Foto: Mufid Majnun
Un retrato más complejo de la guerra antibiótica
El hallazgo se suma a una idea cada vez más aceptada en la microbiología moderna: los antibióticos no son armas químicas que funcionan en cualquier circunstancia, sino que su efectividad depende de un contexto celular muy preciso. En este caso, la letalidad de la polimixina B requiere un delicado equilibrio: necesita que la bacteria esté lo bastante activa para desprender sus LPS, pero no tanto como para reparar el daño antes de morir.
Las bacterias despliegan un repertorio de respuestas de estrés bacteriano que todavía no se comprenden del todo.
«Observamos que la disrupción de la armadura más externa de la bacteria solo ocurría cuando las bacterias estaban consumiendo azúcar. Una vez supimos eso, pudimos averiguar rápidamente lo que estaba pasando», apunta Ed Douglas, investigador del Imperial College de Londres.
«Trabajar juntos nos ha dado una visión única de la fisiología y la morfología bacterianas bajo estrés, aspectos que habían permanecido ocultos durante décadas —añade Boyan Bonev, profesor en la Universidad de Nottingham— Ahora entendemos mejor los puntos débiles de las bacterias».
El futuro: mirar de cerca para entender mejor
Más allá de sus conclusiones, este trabajo destaca por la fuerza visual de sus imágenes de microscopía, que permiten ver con detalle cómo un antibiótico abre grietas en una de las armaduras más formidables del mundo microbiano.
En un momento en que la resistencia a los antibióticos amenaza con socavar los cimientos de la medicina moderna, estudios como este ofrecen un recordatorio valioso: aún nos queda mucho por aprender sobre las armas antibióticas que usamos y sobre los enemigos a los que nos enfrentamos.
La investigación liderada por Carolina Borrelli, Andrew Edwards y Bart Hoogenboom dibuja un nuevo mapa del modo de acción de la polimixina B. El antibiótico, que durante años se ha descrito como un destructor indiscriminado de membranas, resulta ser en realidad un atacante más sofisticado y dependiente de las circunstancias.
Ese delicado juego entre metabolismo bacteriano, membranas y antibióticos podría marcar la diferencia en la batalla contra las superbacterias.▪️
Preguntas & Respuestas: Polimixina y Bacterias
💊 ¿Qué es la polimixina B?
Es un antibiótico de última línea usado contra bacterias Gram negativas multirresistentes.
💊 ¿Cómo actúa la polimixina B en las bacterias?
Se une a los LPS de la membrana externa, induce su pérdida y atraviesa la barrera para perforar la membrana interna.
💊 ¿Por qué algunas bacterias sobreviven a la polimixina B?
Porque en estado latente no producen ni liberan LPS, lo que bloquea la acción del antibiótico.
💊 ¿Qué es el gen mcr-1 y cómo confiere resistencia?
Es un gen que modifica químicamente el lípido A, impidiendo que la polimixina desencadene la pérdida de LPS.
💊 ¿Cómo se podría mejorar la eficacia clínica de la polimixina B?
Combinándola con otros compuestos que activen el metabolismo bacteriano o promuevan la liberación de LPS.
Información facilitada por la University College de Londres
Fuente: Borrelli, C., Douglas, E.J.A., Riley, S.M.A. et al. Polymyxin B lethality requires energy-dependent outer membrane disruption. Nature Microbiology (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-025-02133-1
