¿Cómo actúan los tratamientos biológicos en el asma grave? Un estudio advierte de que las células inflamatorias persisten pese a la mejoría
Los fármacos biológicos han mejorado la vida de muchas personas con asma grave. Sin embargo, un nuevo estudio del Instituto Karolinska de Suecia demuestra que algunas células inmunitarias con alto potencial inflamatorio no se erradican por completo tras el tratamiento.
Por Enrique Coperías
Los tratamientos biológicos han mejorado la calidad de vida de muchos pacientes con asma grave, pero un nuevo estudio del Instituto Karolinska (Suecia) revela que algunas células inmunitarias con alto potencial inflamatorio persisten tras la terapia. Foto: CNordic Nordic
En los últimos años, los fármacos biológicos, como los anticuerpos monoclonales mepolizumab y el dupilumab, se han consolidado como una herramienta indispensable en el tratamiento del asma grave, una forma severa y persistente de esta enfermedad respiratoria que afecta al 4% de los pacientes asmáticos y que, a menudo, no responde adecuadamente a los tratamientos convencionales, como los corticosteroides inhalados y los broncodilatadores de larga duración.
Sin embargo, un nuevo estudio llevado a cabo por investigadores del Instituto Karolinska, en Estocolmo, plantea preguntas importantes sobre el verdadero alcance de estos medicamentos. ¿Estamos simplemente silenciando los síntomas o estamos atacando la raíz del problema?
El estudio sugiere que estos medicamentos no erradican completamente la causa del asma, sino que la controlan redirigiendo el comportamiento del sistema inmununológico.
Biológicos y asma grave: control sí, pero ¿remisión real?
La investigación, publicada en la revista científica Allergy, forma parte del proyecto BIOCROSS, un estudio observacional de pacientes con enfermedades respiratorias que ha permitido seguir de cerca la evolución inmunológica de personas con asma grave bajo tratamiento con biológicos.
En esta ocasión, los investigadores analizaron muestras de sangre de cuarenta pacientes antes del tratamiento, a los cuatro meses y al año de iniciar la terapia con mepolizumab (33 pacientes) o dupilumab (7 pacientes).
Mediante técnicas de última generación, como la citometría de flujo multiparamétrica y la secuenciación de ARN de célula única (single-cell RNA-seq), el equipo pudo observar con un nivel de detalle sin precedentes cómo se comportan diferentes tipos de linfocitos implicados en la inflamación asmática:
🔬 Las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2.)
🔬 Los linfocitos T colaboradores tipo 2 (Th2).
🔬 Los linfocitos T citotóxicos tipo 2 (Tc2).
Estas células producen citoquinas inflamatorias como las interleucinas IL-5 y IL-13, responsables de la inflamación pulmonar en el asma.
Un hallazgo inesperado: las células inflamatorias no desaparecen, se redistribuyen
«La mayoría de los pacientes logran mantener sus síntomas bajo control gracias a estos medicamentos biológicos, pero hasta ahora no sabíamos exactamente cómo afectaban al sistema inmunológico», explica la doctora Valentyna Yasinska, especialista en Medicina Pulmonar del Hospital Universitario Karolinska y una de las investigadoras del estudio.
Lejos de reducirse o desaparecer, los linfocitos tipo 2 aumentaron en sangre durante el tratamiento, en especial un subtipo de ILC2 conocido como CD117-low, que se caracteriza por mostrar una mayor capacidad para circular por el organismo y una menor propensión a instalarse en tejidos periféricos como los pulmones.
Esta redistribución celular podría ser clave para explicar los efectos beneficiosos de los fármacos biológicos.
«El hallazgo más sorprendente fue que los niveles de células inflamatorias en sangre aumentaban en lugar de disminuir —señala Lorenz Wirth, doctorando del Departamento de Medicina del Instituto Karolinska. Y añade—: Esto podría explicar por qué la inflamación de las vías respiratorias suele reaparecer cuando se reduce o interrumpe el tratamiento».
Reprogramación inmunológica: menos tráfico hacia el pulmón
Los resultados plantean una nueva interpretación de cómo actúan los biológicos en el asma grave. En lugar de eliminar por completo las células responsables de la inflamación, estos tratamientos podrían estar reprogramando su destino, desviándolas de las vías respiratorias hacia el sistema circulatorio o linfático.
«Mepolizumab y dupilumab parecen cambiar la dirección del tráfico celular en lugar de eliminar los vehículos inflamatorios —comenta Jenny Mjösberg, profesora de Inmunología Tisular en el Instituto Karolinska y autora principal del estudio. Y añade—: Esto sugiere que estos fármacos podrían no atacar la raíz del problema, lo cual explicaría por qué es necesario mantener el tratamiento de forma continuada para evitar recaídas».
Dupilumab es un anticuerpo monoclonal usado contra el asma grave. En lugar de eliminar por completo las células responsables de la inflamación, podría, al igual que el mepolizumab, estar reprogramando su destino, desviándolas de las vías respiratorias hacia el sistema circulatorio o linfático.
Reconfiguración de las defensas corporales
Uno de los aspectos más fascinantes del estudio fue la identificación de un cambio fenotípico en los linfocitos Th2 y Tc2, que adquirieron un perfil de memoria central (central memory cells). Este tipo de células se caracteriza por una mayor permanencia en los tejidos linfoides y una menor capacidad de migrar hacia tejidos periféricos, como es el caso de los pulmones, lo que implica una menor contribución a la inflamación local.
Los investigadores también observaron una disminución en la expresión de receptores de migración como, el GPR183 y el CXCR4, que son fundamentales para que las células inmunes se dirijan a zonas inflamadas. En cambio, aumentó la expresión del receptor CD62L, asociado a la migración hacia los ganglios linfáticos.
En conjunto, esto sugiere que los fármacos biológicos no desactivan la maquinaria inflamatoria, sino que la redirigen.
¿Y qué pasa con el dupilumab?
Otro hallazgo paradójico fue que, pese a estar más presentes en la sangre, estas células mostraban una mayor capacidad de producir citoquinas proinflamatorias como las ya mencionadas IL-5 e IL-13 cuando se las estimulaba en el laboratorio. Esto podría indicar que los tratamientos con anticuerpos monoclonales no suprimen su actividad intrínseca, sino que simplemente las mantienen alejadas del pulmón, el principal campo de batalla del asma grave.
Además, se detectaron cambios en la expresión de genes relacionados con la activación celular, como los componentes del complejo AP-1 (JUN, FOS), lo cual sugiere que las células permanecen funcionales y listas para actuar si se las reactiva.
Aunque el grupo tratado con dupilumab fue más pequeño, los investigadores también observaron un aumento de células linfoides ILC2 CD117-low en estos pacientes, lo que refuerza la hipótesis de que ambos tratamientos afectan de manera similar la dinámica migratoria de las células inmunes. No obstante, se necesitan más datos para confirmar este efecto y su posible impacto en la clínica.
¿Es seguro suspender el tratamiento con biológicos?
Los autores advierten de que estos hallazgos deben ser considerados con cuidado por los médicos y pacientes que contemplan interrumpir el tratamiento tras una mejora clínica sostenida.
«Es importante que comprendamos los efectos inmunológicos a largo plazo de estos fármacos —subraya Wirth—. La presencia persistente de células con potencial inflamatorio podría explicar las recaídas tras suspender el tratamiento».
Yasinska coincide en esto con su colega: «Los mdicamentos biológicos no eliminan el asma, la mantienen a raya. La enfermedad podría estar latente, esperando una oportunidad para reaparecer si se relaja el control».
Implicaciones clínicas: ¿qué debemos cambiar?
El siguiente paso de esta línea de investigación será analizar cómo cambian estas células inmunitarias en los tejidos pulmonares, el verdadero escenario de la inflamación asmática.
Hasta ahora, los estudios se han centrado en la sangre periférica, pero los investigadores del Karolinska ya planean estudiar muestras bronquiales y pulmonares de pacientes con historial prolongado de tratamiento.
«Queremos saber si esta redistribución celular en sangre se corresponde con una reducción real de células inflamatorias en los pulmones — comenta Mjösberg—. Solo así podremos entender si estamos ante una reprogramación inmunológica real o una simple relocalización».
Una nueva visión del tratamiento del asma
No cabe duda de que este estudio ofrece una perspectiva más compleja y matizada del efecto de los fármacos biológicos en el asma grave. Los resultados invitan a replantearse la noción de remisión en esta enfermedad respiratoria y sugieren que los objetivos terapéuticos deben ir más allá del alivio sintomático para incluir una comprensión profunda del comportamiento inmunológico subyacente.
En lugar de preguntarse si el paciente «se ha curado», los médicos podrían tener que evaluar si su sistema inmunológico ha sido reconfigurado de manera sostenible.
La investigación también pone de relieve el potencial de las herramientas de análisis celular de alta resolución para avanzar hacia una medicina personalizada. En el futuro, el perfil inmunológico de un paciente podría ayudar a predecir su respuesta al tratamiento, su riesgo de recaída o incluso su idoneidad para interrumpir la medicación sin efectos adversos.
«Si aprendemos a identificar qué pacientes están listos para suspender el tratamiento y cuáles necesitan mantenerlo, podríamos reducir riesgos y optimizar recursos», concluye Mjösberg.
Por ahora, el mensaje parece claro: los medicamentos biológicos han cambiado las reglas del juego en el asma grave, pero aún no son la partida final. La comprensión profunda del sistema inmunológico sigue siendo la clave para ganar la batalla a esta enfermedad.▪️
Información facilitada por el Instituto Karolinska
Fuente: Jenny Mjösberg et al. High-Dimensional Analysis of Type 2 Lymphocyte Dynamics During Mepolizumab or Dupilumab Treatment in Severe Asthma. Allergy (2025). DOI: https://doi.org/10.1111/all.16633
