Nanopartículas desarrolladas en el MIT activan el sistema inmunitario para eliminar el cáncer de ovario
Una combinación de ciencia de materiales e inmunoterapia abre una nueva esperanza frente a uno de los cánceres más letales en mujeres: hacer que las propias defensas de cuerpo reconozcan y destruyan el tumor.
Por Enrique Coperías
Ingenieros químicos del MIT han diseñado nanopartículas capaces de transportar una molécula inmunoestimulante, la IL-12, directamente a las células del cáncer de ovario. Esta molécula activa a los linfocitos T, que atacan los tumores. Crédito: cortesía de los investigadores / Imagen de fondo: Instituto Nacional del Cáncer (EE. UU.)
El cáncer de ovario es uno de los más letales entre las mujeres. No solo por su agresividad, sino porque suele descubrirse tarde, cuando las células malignas ya se han diseminado por el abdomen. En ese estadio, los tratamientos tradicionales, como la cirugía, la quimioterapia e incluso la inmunoterapia, apenas logran frenar su avance.
Ahora, un equipo de investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y la Universidad de Harvard ha desarrollado un tipo de nanopartículas que podrían cambiar ese panorama. Su propuesta, publicada en la revista Nature Materials, consiste en diminutos liposomas capaces de liberar una potente molécula inmunoestimulante, la interleucina-12 (IL-12), directamente sobre los tumores, evitando de este modo los efectos tóxicos que hasta ahora limitaban su uso.
La estrategia combina la ingeniería química de precisión con una comprensión detallada del sistema inmunitario y del microambiente tumoral. «El problema del cáncer de ovario es que es un tumor frío, pobre en linfocitos, que no despierta la respuesta inmunitaria — explica Darrell Irvine, uno de los autores principales, en un comunicado del MIT. Y añade—: Nuestro objetivo era diseñar un sistema que pudiera llevar la señal de alarma justo al lugar del problema, sin dañar el resto del organismo”.
«Lo realmente emocionante es que somos capaces de administrar la IL-12 directamente en el espacio tumoral. Y, debido a la forma en que este nanomaterial está diseñado para permitir que la IL-12 se adhiera a las superficies de las células cancerosas, hemos conseguido, en esencia, engañar al cáncer para que estimule a las células inmunitarias y las prepare para atacar a ese mismo tumor», dice Paula Hammond, profesora del MIT y miembro del Koch Institute for Integrative Cancer Research.
La IL-12: una molécula poderosa que necesitaba control
La interleucina-12 es una citoquina, una proteína mensajera del sistema inmune con una capacidad extraordinaria para activar linfocitos T y células asesinas naturales o NK, las tropas de élite que destruyen células tumorales. Sin embargo, administrarla directamente al organismo resulta casi suicida: las dosis necesarias para obtener efectos terapéuticos provocan una tormenta inflamatoria que viene acompañada de fiebre, daños hepáticos y otras toxicidades graves.
En los años noventa, varios ensayos clínicos con IL-12 se interrumpieron por estos efectos secundarios.
El grupo de Irvine y la ingeniera química Hammond llevaba tiempo explorando cómo controlar esa potencia desbocada. La clave, señalan, estaba en el vehículo. Si se conseguía que la interleucina-12 se quedara donde se necesita —en las superficies de las células cancerosas— y se liberara lentamente, se podrían obtener los beneficios esperados sin pagar el precio de la toxicidad sistémica. Las nanopartículas eran la herramienta perfecta.
Cómo funcionan las nanopartículas inmunoactivas del MIT
El nuevo sistema se basa, como ya hemos menciondo, en los liposomas, unas pequeñas burbujas de grasa de unos 100 nanómetros (mil veces más finas que un cabello) recubiertas con una capa polimérica. Los científicos usaron una técnica conocida como layer-by-layer (capa por capa), alternando polímeros cargados positiva y negativamente —polilisina y poliglutamato— que confieren estabilidad y afinidad por las células del cáncer ovárico.
La innovación crucial fue cómo unir la IL-12 al liposoma. En trabajos anteriores, el equipo había empleado un enlace reversible basado en níquel, que se rompía rápidamente dentro del cuerpo y liberaba la citoquina antes de que las partículas alcanzaran el tumor. En la nueva versión, reemplazaron ese sistema por un anclaje covalente con grupos maleimida, una unión mucho más estable que permite que la IL-12 permanezca pegada al vehículo hasta que entra en contacto con el tumor. Llegados a este punto, las proteínas del suero extraen gradualmente la molécula desde la nanopartícula y la distribuyen por el microentorno tumoral, creando una especie de halo de estimulación inmunitaria.
«Con nuestra tecnología actual, optimizamos la química de la unión de forma que haya una tasa de liberación más controlada, y eso nos permitió obtener una mejor eficacia», explica Ivan Pires, primer autor del trabajo y en la actualidad investigador posdoctoral en el Brigham and Women’s Hospital.
Los ensayos en modelos de ratón mostraron que las partículas se localizan de forma preferente en los nódulos tumorales tras su administración intraperitoneal —por la misma cavidad donde se disemina el cáncer— y retienen la interleucina-12 durante varios días, frente a las pocas horas del fármaco libre. Las imágenes de fluorescencia revelaron una acumulación selectiva en el omento y el tracto urogenital, las regiones más afectadas en los modelos animales, y una correlación directa entre la señal del tumor y la presencia de las nanopartículas.
En 2024 se registraron en España 3.582 nuevos casos de cáncer de ovario, el décimo tumor más común entre las mujeres, según el Observatorio del Cáncer de la Asociación Española Contra el Cáncer. Su alta agresividad se debe a que suele diagnosticarse tarde, lejos del estadio I, donde la supervivencia a cinco años ronda el 90 %. Imagen generada con IA-DALL-E
Activación del sistema inmunitario y la memoria tumoral
Esa retención se tradujo en un efecto biológico profundo. En los ratones tratados con las nanopartículas —denominadas Mal-LbL NPs— el número de linfocitos T en los tumores aumentó hasta cincuenta veces respecto a los animales que recibieron IL-12 libre. Además, las células inmunes mostraron una proporción mucho mayor de linfocitos T citotóxicos (CD8+) frente a los T cooperadores (CD4+), un patrón asociado con una mejor respuesta clínica en pacientes humanos.
En palabras de los autores, las nanopartículas también modificaron el equilibrio de los macrófagos, células que pueden actuar como aliadas o enemigas del tumor. Los investigadores observaron un cambio desde el fenotipo M2, que favorece el crecimiento canceroso, hacia el tipo M1, más inflamatorio y destructivo. El resultado fue un microambiente tumoral mucho más hostil para las células malignas.
En los experimentos terapéuticos, dos inyecciones de Mal-LbL NPs bastaron para frenar el crecimiento del tumor y prolongar significativamente la supervivencia de los ratones. Alrededor de un 30 % de los animales lograron eliminar completamente el cáncer y, al ser reexpuestos meses después a nuevas células tumorales, resistieron la reinfección: habían desarrollado memoria inmunitaria.
«No vemos que las células cancerosas sean capaces de desarrollarse de nuevo en ese mismo ratón, lo que significa que realmente se ha generado una memoria inmunitaria en esos animales», señala Pires. Ningún otro tratamiento produjo ese efecto duradero.
Seguridad sin precedentes: sin toxicidad sistémica
Uno de los aspectos más llamativos del estudio del MIT es la seguridad. A pesar de su potencia, las nanopartículas apenas liberan IL-12 en la sangre: menos del 0,1 % de la dosis administrada apareció en circulando por el torrente sanguíneo. Los animales mantuvieron un peso estable y no mostraron signos de inflamación en hígado, riñones o intestinos.
En contraste, los ratones tratados con interleucina-12 libre presentaron disminución de glóbulos blancos y alteraciones hepáticas transitorias. «La formulación permite mantener la citoquina donde debe estar, activando el sistema inmune local sin provocar efectos colaterales», resume Hammond.
El equipo comprobó además que el éxito del tratamiento dependía del tipo de lípidos usados en los liposomas. Cuando se sustituyeron por versiones saturadas, más rígidas y resistentes al intercambio con proteínas séricas, la interleucina-12 se quedó atrapada y perdió eficacia. La liberación gradual —ni demasiado rápida ni demasiado lenta— resultó esencial: es lo que permite difundir la señal inmunitaria por el tejido tumoral sin intoxicar al organismo.
Una combinación ganadora
El siguiente paso fue combinar la terapia con los llamados inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), fármacos como los anticuerpos anti-PD1 y anti-CTLA4 que reactivan linfocitos agotados. Estos tratamientos han revolucionado el abordaje de muchos tumores, pero apenas funcionan en el cáncer de ovario, precisamente por la falta de infiltración de células T.
Los investigadores se preguntaron si sus nanopartículas podrían calentar esos tumores fríos, que tienden a estar rodeados de células capaces de inhibir la respuesta inmunitaria e impedir que los glóbulos blancos ataquen a las células tumorales y las destruyan. y hacerlos sensibles a los ICI.
La respuesta fue un sí rotundo. En los ratones tratados con ambas terapias —Mal-LbL NPs más anti-PD1 y anti-CTLA4— todos los animales se curaron. Cien por cien. Ninguno mostró recaídas, y todos resistieron nuevas inoculaciones de células cancerosas. En comparación, los inhibidores de puntos de control inmunitario solos apenas extendieron la vida de los animales unos días, y la combinación con IL-12 libre únicamente logró curar a un 20 % de los roedores. En otras formulaciones de nanopartículas más simples, los resultados también fueron inferiores.
🗣️ «Lo que vemos es una sinergia impresionante —apunta Pires en el comunicado del MIT— la interleucina-12 crea el contexto inmunitario adecuado y las terapias de control inmunológico eliminan el freno. Es como pisar el acelerador y soltar el freno al mismo tiempo». O, en palabras del propio investigador, «el problema con el cáncer de ovario es que nadie está pisando el acelerador. Así que, incluso si quitas los frenos, no pasa nada».
De la interleucina-12 a la interleucina 15
Para demostrar que la plataforma era versátil, los autores probaron a sustituir la interleucina-12 por otra citoquina, la interleucina-15 (IL-15), que también se ensaya en inmunoterapia. Las partículas funcionaron correctamente, aunque con menos impacto terapéutico.
Según los investigadores, esto confirma que la interleucina-12 tiene un papel especialmente poderoso en despertar la inmunidad antitumoral, al actuar sobre múltiples tipos celulares y favorecer la producción de interferón-gamma, una molécula clave en la respuesta frente a las infecciones y el cáncer.
Los experimentos finales se extendieron a otros modelos de cáncer de ovario con diferentes mutaciones genéticas, algunos resistentes incluso a la inmunoterapia combinada. En todos los casos, la administración local de las nanopartículas aumentó la infiltración linfocitaria y prolongó la supervivencia. En uno de los modelos más agresivos, un 60 % de los animales tratados con la combinación Mal-LbL más inhibidores de puntos de control inmunitario logró una respuesta completa.
La edad, la herencia genética y los factores hormonales son los principales riesgos del cáncer de ovario. No hay prevención ni cribado eficaz, pero la investigación avanza hacia un diagnóstico precoz. Cortesía: Cinfasalud
De camino hacia los ensayos clínicos
El paso del laboratorio a los ensayos clínicos todavía requerirá tiempo, pero los resultados son prometedores. Las nanopartículas mostraron estabilidad durante semanas a temperatura de refrigeración, y su producción es compatible con técnicas de fabricación a gran escala.
Además, la vía intraperitoneal de administración es la misma que se emplea habitualmente para tratar la carcinomatosis ovárica, esto es, la diseminación de células cancerosas desde los ovarios hasta el peritoneo, lo que facilitaría su traslación al entorno hospitalario.
A largo plazo, los investigadores prevén adaptar el sistema para otros tumores metastásicos en cavidades corporales, como el peritoneo y la pleura, donde los tratamientos sistémicos tienen dificultades para penetrar. También podría combinarse con terapias celulares, como los linfocitos T modificados (CAR-T), para mejorar su eficacia en tumores sólidos.
Un futuro más «caliente» para los tumores fríos
El hallazgo abre una nueva vía para atacar los llamados tumores fríos, aquellos que hasta ahora escapaban de la vigilancia inmunitaria. En lugar de inundar el cuerpo con citoquinas peligrosas, se trata de concentrarlas justo donde hacen falta y mantenerlas allí el tiempo suficiente para que actúen.
Las nanopartículas del MIT consiguen precisamente eso: apuntar y liberar.
En palabras de Hammond, «hemos encontrado una forma de convertir un tumor invisible para el sistema inmune en un blanco evidente». Si los resultados se confirman en humanos, este enfoque podría transformar no solo el tratamiento del cáncer de ovario, sino el de muchas otras enfermedades donde el sistema inmunitario necesita un empujón para reconocer al enemigo. ▪️
Información facilitada por MIT News
Fuente: Pires, I. S., Covarrubias, G., Gomerdinger, V. F. et al. IL-12-releasing nanoparticles for effective immunotherapy of metastatic ovarian cancer. Nature Materials (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41563-025-02390-9
