Nueva esperanza contra el cáncer infantil más común
Una nueva combinación de fármacos podría revolucionar el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células B, al reducir la toxicidad y aumentar la eficacia. Científicos de Cambridge han descubierto en modelos animales cómo convertir una debilidad genética en el talón de Aquiles del cáncer pediátrico más frecuente.
Por Enrique Coperías
La leucemia es el cáncer infantil más frecuente, ya que representa aproximadamente el 30% de todos los tumores pediátricos. En España se diagnostican más de 350 casos anuales en niños, y alrededor de un tercio de ellos se detectan en menores de cuatro años. Foto: National Cancer Institute
Un estudio reciente realizado por científicos de la Universidad de Cambridge ha identificado una prometedora combinación de dos fármacos orales, el Venetoclax y el Inobrodib, como posible tratamiento para la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), el cáncer infantil más común.
Los resultados, publicados en la revista científica Nature Communications, ofrecen una alternativa más efectiva y menos tóxica que la quimioterapia convencional y apuntan a que el tratamiento también muestra un interesante potencial para tratar a pacientes adultos y adolescentes.
Al parecer, la combinación de estos dos medicamentos logra eliminar con notable eficacia las células leucémicas en modelos preclínicos, y lo consigue con una toxicidad considerablemente menor que la quimioterapia convencional.
Aunque la investigación aún no ha llegado a pacientes, los científicos están buscando financiación para comenzar ensayos clínicos lo antes posible. El entusiasmo del equipo es palpable: «Cada semana atiendo a pacientes adultos que reciben tratamiento para esta forma increíblemente agresiva de leucemia, y, aunque la quimioterapia puede curar a muchos de ellos, los efectos secundarios suelen ser realmente difíciles», explica el doctor Simon Richardson, hematólogo y uno de los autores principales del estudio. Y añade—: Necesitamos encontrar tratamientos más amables y eficaces».
¿Qué es la LLA-B y por qué necesita nuevos tratamientos?
La leucemia es el cáncer infantil más frecuente, ya que representa aproximadamente el 30% de todos los tumores pediátricos. En España se diagnostican más de 350 casos anuales en niños, y alrededor de un tercio de ellos se detectan en menores de cuatro años. Entre los diferentes tipos de leucemia, la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) es, con diferencia, la más común en la infancia, concentrando cerca del 80% de los diagnósticos.
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un tipo de cáncer de la sangre y la médula ósea en el que el organismo produce un exceso de linfocitos inmaduros, también llamados linfoblastos. Estos glóbulos blancos defectuosos invaden la médula ósea e interfieren de forma negativa en la producción normal de otras células sanguíneas esenciales, como los glóbulos rojos, las plaquetas y los leucocitos maduros. Esta disfunción compromete al sistema inmunitario, a la coagulación de la sangre y al transporte de oxígeno en el organismo.
No hay que olvidar que los linfoblastos pueden originarse de dos tipos de linfocitos: células B o células T. Por ello, la leucemia linfoblástica aguda se clasifica como LLA-B o LLA-T, según el linaje celular afectado. La LLA-B no solo es la forma más frecuente en niños, sino también la que ha concentrado más esfuerzos de investigación debido a su prevalencia y a la necesidad urgente de tratamientos más eficaces y menos tóxicos.
A pesar de que los índices de curación han mejorado de forma notable, el tratamiento actual de esta leucemia es extremadamente prolongado —más de dos años en muchos casos— y conlleva un alto coste físico y emocional.
Náuseas, caída del cabello, fatiga extrema, riesgo de infecciones y posibles daños permanentes en órganos y articulaciones son algunos de los síntomas que se manifiestan durante el proceso. Y si bien los niños pequeños responden bien, los adolescentes y adultos suelen tener peores resultados.
En los últimos años, han emergido nuevas opciones como los trasplantes de médula ósea y las terapias CAR-T, pero estas también son muy costosas desde el punto de vista económico, complejas y altamente tóxicas. En este contexto, la combinación de Venetoclax e Inobrodib se perfila como una alternativa más accesible y segura.
El talón de Aquiles de las células cancerosas
El equipo de Cambridge centró su atención en el gen CREBBP, conocido por estar mutado en muchos casos de LLA-B de alto riesgo. Este gen cumple funciones clave en la regulación de la expresión génica a través de la llamada acetilación de histonas, proteínas que envuelven el ADN. Esta acción relaja la estructura del ADN y facilita que los genes se activen y se expresen.
Pues bien, cuando el gen CREBBP pierde funcionalidad, las células cancerosas se vuelven más resistentes a la quimioterapia. Sin embargo, esta misma debilidad genética puede convertirse en su perdición.
Usando modelos celulares genéticamente modificados y ratones con leucemia humana, el doctor Richardson y sus colegas descubrieron que las células con mutaciones en el gen CREBBP eran extremadamente sensibles al fármaco Venetoclax, que actúa sobre la proteína BCL2 para inducir la muerte celular. Pero lo sorprendente fue el mecanismo por el cual esto ocurría: no era por medio de la clásica apoptosis, sino a través de la mucho menos conocida ferroptosis.
Recordemos que la ferroptosis es un tipo de muerte celular programada provocada por la acumulación de lípidos oxidados, cuando el sistema celular no puede contrarrestar el daño causado por el estrés oxidativo. En las células con el gen CREBBP desactivado, el metabolismo lipídico se reconfigura: aumentan los ácidos grasos poliinsaturados y disminuyen los lípidos éter, lo que las vuelve altamente susceptibles al colapso por peroxidación lipídica.
«Las células ya no son capaces de protegerse a sí mismas contra el daño que sufren las grasas de sus membranas —explica el doctor Richardson—. Esto provoca que se saturen y se descompongan».
El rol del Venetoclax: un catalizador silencioso
El Inobrodib, un inhibidor de la proteína CREBBP desarrollado por la empresa biotecnológica CellCentric —una spinout de la Universidad de Cambridge—, fue clave en este hallazgo. Al inhibir farmacológicamente el gen CREBBP en células limpias de mutaciones, el Inobrodib imitó el efecto de la mutación genética, sensibilizando también a estas células a la acción del otro fármaco, esto es, el Venetoclax.
Esto sugiere que la combinación puede ser eficaz no solo en los pacientes con mutaciones en el gen CREBBP, sino en un espectro más amplio de casos de leucemia linfoblástica aguda de células B.
«Estos resultados son muy prometedores, y, aunque nuestro trabajo solo se ha realizado en ratones, somos optimistas en cuanto a la posibilidad de obtener efectos similares en los pacientes», afirma el profesor Brian Huntly, coautor del estudio y jefe del Departamento de Hematología del Cambridge University Hospitals NHS Trust.
En palabras de este hematólogo, « el Venetoclax y el Inobrodib ya se han utilizado juntos en un ensayo clínico de fase inicial contra la leucemia mieloide aguda, por lo que sabemos que su uso es seguro».
Beneficios potenciales frente a terapias como la CAR-T
El enfoque es sencillo y elegante: utilizar dos fármacos orales que actúan sobre vulnerabilidades específicas del cáncer y que, además, minimizanel daño al resto del organismo. A diferencia de las terapias CAR-T (terapias de células T con receptores quiméricos de antígenos), que pueden eliminar permanentemente los linfocitos B, clave para el sistema inmunitario, la combinación de Venetoclax e Inobrodib solo afecta a estas células mientras dura el tratamiento. Una vez suspendido, el cuerpo puede regenerarlas.
Esto también podría traducirse en una reducción significativa de los costes. Mientras que terapias como CAR-T pueden superar fácilmente las seis cifras por paciente, Venetoclax pronto estará disponible en una versión genérica, lo que abaratará su uso considerablemente.
«La buena noticia es que se espera que el coste del Venetoclax disminuya en los próximos años, lo que hará que su uso sea mucho más rentable», apunta el doctor Richardson.
Ilustración generada con DALL-E de una célula T (marrón) atacando a dos células cancerosas (morado). La terapia CAR-T es un tipo de inmunoterapia que modifica genéticamente las células T o linfocitos T del propio paciente para que reconozcan y destruyan las células malignas.
Impacto humano: el caso de Gill Murphy
Gill Murphy conoce de primera mano los estragos de la quimioterapia. A los 42 años, cuando su hija tenía apenas dos, recibió el diagnóstico de LLA-B. Lo que creyó que sería una noche de hospitalización se convirtió en cinco semanas y media de tratamiento agresivo. «Los efectos secundarios fueron terribles», recuerda Murphy. Y añade—: Vómitos, diarrea, migrañas, caída del cabello… y lo peor era estar inmunodeprimida, sin poder ver a mi hija porque se enfermaba constantemente en la guardería».
A pesar de ser investigadora biomédica, Murphy admite que sintió miedo: «Al principio me lo tomé como un proyecto. Pero con el tiempo, me invadió el miedo. Pasé muchas noches en vela, tomando leche caliente con las enfermeras». Murphy fue sometida a un trasplante de células madre que salvó su vida, pero no sin un alto coste. A día de hoy, padece fatiga crónica, menopausia precoz, diabetes inducida por esteroides y osteomielitis en ambas piernas.
Para pacientes como Gill, el desarrollo de tratamientos menos tóxicos no es solo un avance médico, sino un acto de justicia. «Todos los médicos con los que me reúno quieren tratamientos más amables y específicos», afirma. Y continúa—: Cualquier cosa que podamos hacer para que más personas sobrevivan y menos sufran, es una victoria para todos».
Próximos pasos: ensayos clínicos y validación en humanos
Los autores del estudio esperan que el próximo paso sea iniciar ensayos clínicos en adolescentes y adultos con LLA-B. Tanto el Venetoclax como el Inobrodib ya cuentan con cierta trayectoria en ensayos clínicos para otros tipos de leucemia, lo que allana el camino regulatorio. Además, el futuro Cambridge Cancer Research Hospital, en cuya creación participa el equipo de investigación, será clave para desarrollar y probar estos nuevos enfoques terapéuticos.
La iniciativa cuenta con el respaldo de entidades como el Cancer Research UK, el Leukaemia UK y el Addenbrooke’s Charitable Trust. La combinación de investigación de vanguardia, experiencia clínica y apoyo institucional podría finalmente llevar a los pacientes una terapia más segura, eficaz y humana.
En palabras del doctor Richardson, «la leucemia linfoblástica aguda de células B es un cáncer especialmente cruel, pero creemos que estamos cada vez más cerca de tener una alternativa real a los tratamientos tóxicos. Nuestra esperanza es que un día los pacientes ya no tengan que elegir entre salvar su vida y perder su calidad de vida». ▪️
Información facilitada por la Universidad de Cambridge
Fuente: Garcia-Gimenez, A., Ditcham, J.E., Azazi, D.M.A. et al. CREBBP inactivation sensitizes B cell acute lymphoblastic leukemia to ferroptotic cell death upon BCL2 inhibition. Nature Communications (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-59531-6
