Nuevos genes y rutas celulares implicadas en el alzhéimer: un estudio integral que revoluciona la comprensión de la enfermedad

Un estudio pionero del MIT y Harvard desvela nuevas claves genéticas y celulares del alzhéimer, revolucionando nuestra comprensión de la enfermedad. Dos rutas hasta ahora inexploradas podrían convertirse en el punto de partida para terapias más efectivas.

Por Enrique Coperías

Utilizando una estrategia computacional que permite combinar información procedente de muchos conjuntos de datos de gran tamaño, investigadores del MIT han identificado nuevas dianas farmacológicas potenciales para tratar la enfermedad de Alzheimer, una dolencia que suelen comenzar de forma sutil y progresiva. El síntoma más característico es la pérdida de memoria, especialmente de hechos recientes, lo que lleva a la persona a repetir preguntas o a olvidar citas y conversaciones. A medida que la enfermedad avanza, aparecen dificultades para planificar, resolver problemas y realizar tareas cotidianas. Imagen generada con DALL-E

A pesar de décadas de investigación, la enfermedad de Alzheimer, identificada como tal por primera vez en 1901, sigue siendo una de las enfermedades neurodegenerativas más esquivas para la ciencia médica.

Millones de personas en el mundo padecen esta forma de demencia, y sin embargo, los tratamientos actuales para el alzhéimer apenas logran ralentizar sus efectos. Ahora, un equipo de investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y la Universidad de Harvard ha dado un paso de gigante al identificar nuevas vías celulares implicadas en el alzhéimer, así como posibles dianas terapéuticas que podrían cambiar el rumbo de futuras investigaciones y tratamientos.

El estudio, publicado recientemente en la revista Nature Communications, se apoya en una metodología ambiciosa y poco habitual: integrar una gran variedad de datos genómicos, proteómicos y metabolómicos procedentes tanto de seres humanos como de modelos animales, especialmente la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster).

Gracias a esta estrategia, los científicos han identificado más de doscientos genes implicados en el alzhéimer y han revelado rutas biológicas relacionadas con la enfermedad que no se habían relacionado antes, incluida una que resulta ser clave para la reparación del ADN.

¿Por qué es tan difícil tratar el alzhéimer?

«Todas las evidencias que tenemos indican que hay múltiples vías involucradas en la progresión del alzhéimer. Es multifactorial, y eso puede explicar por qué ha sido tan difícil desarrollar fármacos efectivos contra el alzhéimer —explica Ernest Fraenkel, profesor del MIT y autor principal del estudio. Y añade—: Probablemente necesitaremos una combinación de tratamientos que actúen sobre distintas partes de la enfermedad».

Durante años, gran parte de la investigación sobre el alzhéimer se ha centrado en la hipótesis de la proteína amiloide: la acumulación de placas beta-amiloide en las neuronas del cerebro que desencadenaría una cascada de eventos neurotóxicos que roban la memoria de los afectados.

Aunque algunos medicamentos han sido diseñados para bloquear o eliminar las placas de beta-amiloide, su impacto clínico ha sido modesto. Esto ha llevado a muchos investigadores, incluido el equipo del MIT, a ampliar la mirada y explorar otras posibles causas de esta demencia. Una de las hipótesis que manejan los expertos es que incluso dentro de un mismo paciente podrían darse múltiples factores que confluyen para provocar la enfermedad.

«Incluso si la hipótesis de la amiloide es correcta —y hay quienes no lo creen—, es necesario saber qué otros factores están involucrados. Y si podemos abordar todas las causas, tendremos más posibilidades de frenar o incluso revertir el Alzheimer», señala Fraenkel en un comunicado del MIT.

La mosca de la fruta: una aliada inesperada contra la neurodegeneración

Para identificar estos otros factores, el laboratorio de Fraenkel colaboró con Mel Feany, profesora de Patología en la Harvard Medical School y experta en genética de Drosophila. Las moscas de la fruta, aunque distantes evolutivamente de los seres humanos, tienen muchas rutas celulares conservadas, lo que las convierte en un modelo ideal para investigar procesos biológicos complejos de forma rápida y controlada.

El equipo realizó un exhaustivo cribado genético en el que se desactivaron casi todos los genes conservados y que se expresan en las neuronas de la mosca de la fruta. De esta manera pudieron observar en qué momento los insectos desarrollaban una neurodegeneración relacionada con la edad.

El resultado: cerca de doscientos genes cuya ausencia acelera el deterioro neuronal. Algunos de ellos ya eran conocidos, como el gen precursor de la proteína amiloide y las presenilinas. Pero muchos otros eran hasta ahora desconocidos.

Integrando datos humanos y animales: una red para entender el alzhéimer

Para convertir esa lista de genes en conocimiento biológico útil, los investigadores recurrieron a algoritmos de redes desarrollados por científicos del MIT. Estas herramientas permiten identificar conexiones funcionales entre genes y agruparlos en rutas celulares comunes. El equipo cruzó los datos de la mosca de la fruta con conjuntos de datos humanos, como la secuenciación de ARN de cerebros humanos post mortem y los análisis de expresión genética en poblaciones neuronales específicas.

Una primera observación relevante fue que muchos de los genes que aceleraban la neurodegeneración en las moscas también mostraban una caída en su expresión en cerebros humanos envejecidos. Esto sugiere que esos genes podrían estar desempeñando funciones protectoras que se pierden con la edad, contribuyendo de este modo al deterioro neuronal.

La segunda fase del análisis integró datos aún más ricos: variantes genéticas humanas que afectan a la expresión de genes (eQTL), datos proteómicos y metabolómicos, y resultados previos en modelos de alzhéimer. Así, se trazaron redes de interacciones moleculares que no solo identificaron genes individuales, sino rutas enteras de disfunción celular.

Dos nuevas vías celulares implicadas en la demencia

De todas las rutas emergentes, el equipo se centró en dos especialmente prometedoras. La primera está relacionada con la modificación del ARN, y hasta ahora no había sido vinculada con el alzhéimer. Incluye dos genes, el MEPCE y el HNRNPA2B1, cuya supresión en neuronas —tanto en moscas como en células humanas derivadas de células madre— aumentó significativamente la vulnerabilidad frente a la proteína tau, un componente clave en los ovillos neurofibrilares característicos de la enfermedad.

Estos ovillos no son otra cosa que acumulaciones anormales de la proteína tau dentro de las neuronas. En condiciones normales, tau ayuda a estabilizar la estructura interna de las células nerviosas, pero en el alzhéimer se modifica de forma patológica, se agrupa y forma estos depósitos con forma de ovillos. Su presencia interfiere con el funcionamiento celular, impide la comunicación entre neuronas y contribuye a su muerte.

La segunda vía es la de reparación del ADN, una función crítica para mantener la salud celular, especialmente en neuronas postmitóticas que no pueden dividirse ni renovarse. En este caso, los genes implicados fueron el NOTCH1 y el CSNK2A1. Aunque estos ya se habían relacionado con el alzhéimer, no se conocía su papel en la acumulación de daño en el ADN. El estudio demostró que su supresión incrementa la carga de lesiones en el material genético de las células, a través de mecanismos distintos.

Este daño acumulado al ADN, especialmente en forma de roturas de doble hebra no reparadas, ya se había relacionado con la muerte celular y la progresión de la demencia.

«Ahora que hemos identificado estos genes y rutas, esperamos colaborar con otros laboratorios para explorar si medicamentos que los modulen podrían mejorar la salud neuronal», señala Fraenkel.

Validación experimental en modelos celulares y animales

Para probar sus hipótesis, los investigadores realizaron experimentos adicionales:

✅ En retinas de Drosophila que expresaban la proteína tau humana, la supresión de los genes MEPCE y HNRNPA2B1 incrementó el deterioro visible.

✅ En células humanas, el silenciamiento del gen HNRNPA2B1 provocó una reducción en la expresión de genes relacionados con el desarrollo neuronal y la sinapsis, mientras que los análisis de expresión revelaron alteraciones en las rutas mitocondriales y postsinápticas.

✅ Por su parte, la inhibición de los genes CSNK2A1 y NOTCH1 en neuronas humanas derivadas de células madre incrementó el daño en el ADN, confirmado mediante un ensayo tipo cometa. En mocas, la supresión del gen CSNK2A1 también indujo una activación inapropiada del ciclo celular en neuronas adultas, un fenómeno letal para células que deberían permanecer en reposo. Esto refuerza la hipótesis de que la activación del ciclo celular en neuronas postmitóticas es un paso previo a su muerte en el Alzheimer.

Próximos pasos: de la investigación al tratamiento

Más allá de los hallazgos específicos, el estudio destaca por su enfoque integrador. En palabras del propio Fraenkel, «la búsqueda de fármacos para el alzhéimer se va a acelerar drásticamente cuando tengamos sistemas experimentales robustos. Y ahora estamos en ese punto: por un lado, modelos celulares basados en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) más realistas; y por otro, modelos computacionales capaces de integrar grandes cantidades de datos». Y añade—: Cuando ambas herramientas maduren al mismo tiempo, que es lo que está ocurriendo ahora, veremos avances reales».

Este trabajo no solo identifica nuevas piezas del rompecabezas de la enfermedad de Alzheimer, sino que ofrece un mapa para explorarlas de forma sistemática. Es una invitación a pensar la enfermedad no como un fenómeno con una causa única, sino como una red compleja de alteraciones moleculares que, al entrelazarse, conducen a la pérdida de memoria, identidad y autonomía.

Como concluye el doctor Matthew Leventhal, primer autor del estudio, «no se trata solo de encontrar culpables individuales, sino de entender el ecosistema molecular que da lugar al alzhéimer. Y ahora, por primera vez, tenemos las herramientas para hacerlo». ▪️

• Información facilitada por el MIT

• Fuente: Leventhal, M.J., Zanella, C.A., Kang, B. et al. An integrative systems-biology approach defines mechanisms of Alzheimer’s disease neurodegeneration. Nature Communications (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-59654-w