Descubren un «talón de Aquiles» en el ADN de los cánceres difíciles de tratar
Un proceso genético olvidado podría ser la clave para frenar tumores resistentes. Investigadores han identificado una vulnerabilidad oculta en el ADN que detiene el crecimiento del cáncer sin dañar a las células sanas.
Por Enrique Coperías
Sección de un tumor hepático en un pez cebra: en cian, el ADN de las células del hígado; en púrpura, las células cancerosas activadas por el gen KRAS; en blanco, el daño en el ADN. El nuevo estudio ha mostrado que reducir una proteína clave del empalme menor provoca daño genético selectivo en las células tumorales, activando la proteína supresora de tumores p53. Cortesía: WEHI
Investigadores australianos han puesto el foco en un proceso molecular poco conocido pero fundamental para el funcionamiento celular, y lo han convertido en una prometedora diana terapéutica para frenar algunos de los cánceres más agresivos y resistentes.
Hablamos del empalme menor o minor splicing, una forma especializada de procesamiento del ARN que hasta ahora había recibido poca atención. Su inhibición, según revela un estudio recientemente publicado en la revista EMBO Reports por el Instituto WEHI de Melbourne, no solo detiene el crecimiento tumoral en diversos tipos de cáncer, sino que lo hace sin dañar las células sanas.
El hallazgo, fruto de un extenso trabajo en modelos animales y cultivos de células humanas, apunta a una estrategia revolucionaria para tratar tumores impulsados por mutaciones en genes como el KRAS, una de las alteraciones genéticas más comunes y difíciles de tratar en oncología.
Descubrimiento clave: inhibir el empalme menor frena el crecimiento tumoral
Para fabricar proteínas, las células primero copian las instrucciones del ADN a una molécula llamada ARN. Pero ese ARN inicial —llamado pre-ARN mensajero— contiene partes que no sirven y deben eliminarse. Este proceso de limpieza se llama empalme o splicing, y consiste en recortar los fragmentos inútiles o no codificantes, llamados intrones, para dejar solo la información que se necesita para producir proteínas.
Para casi todos los genes, esta tarea corre a cargo del llamado espliceosoma mayor. Pero un pequeño subconjunto —alrededor del 0,35% de los intrones del genoma humano— requiere una maquinaria distinta: el espliceosoma menor.
Aunque minoritario, este sistema es esencial para procesar correctamente unos setecientos genes, conocidos como MIG (Minor Intron-containing Genes), muchos de los cuales participan en funciones críticas como la replicación del ADN, el ciclo celular y ciertas rutas de señalización clave para el crecimiento celular.
Precisamente por eso, su correcta expresión es indispensable para que una célula se divida. Y es ahí donde radica su talón de Aquiles para el cáncer: si se bloquea el empalme menor, las células tumorales altamente proliferativas colapsan.
Un freno para ciertos cánceres
El equipo liderado por la profesora Joan Heath y la doctora Karen Doggett, ambas del Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI), descubrió que al reducir a la mitad la actividad del RNPC3, un gen que dirige la síntesis de una de las proteínas fundamentales del espliceosoma menor, se conseguía frenar drásticamente el crecimiento de tumores en el hígado, los pulmones y el estómago.
«Lo más sorprendente del estudio es que con solo reducir a la mitad esta proteína fuimos capaces de mermar de forma significativa la carga tumoral —explica la doctora Doggett, primera autora del estudio—. Es un resultado realmente impactante, sobre todo si tenemos en cuenta la resistencia que suelen mostrar estos cánceres».
La intervención no afectó al desarrollo ni a la viabilidad de los animales sanos, lo que sugiere un elevado grado de especificidad: las células normales, que no se dividen tan rápidamente como las tumorales, parecen menos dependientes del empalme menor, y por tanto menos vulnerables a su inhibición.
De peces cebra a células humanas: una estrategia robusta
El estudio utilizó una impresionante variedad de modelos experimentales:
✅ En peces cebra modificados genéticamente para desarrollar un hepatocarcinoma inducido por el oncogén krasG12V, se observó una reducción del crecimiento hepático de más del 40% al disminuir la expresión del gen rnpc3, que fabrica la proteína llamada 65K, que forma parte del espliceosoma menor. También se registró una disminución significativa del número de hepatocitos en fase de replicación del ADN, así como un aumento de la apoptosis, es decir, la muerte celular programada.
✅ En ratones, el patrón se repitió. Los científicos trabajaron con modelos de adenocarcinoma pulmonar impulsados en este caso por el gen KrasG12D, y con un modelo gástrico basado en la activación persistente del gen del factor de transcripción STAT3. En ambos casos, la expresión reducida del gen Rnpc3 se tradujo en menos y más pequeños tumores.
✅ Incluso en un modelo de leucemia mieloide aguda, una de las enfermedades hematológicas más agresivas, la eliminación inducida del gen Rnpc3 provocó la muerte masiva de las células leucémicas y prolongó significativamente la vida de los ratones.
Activación del gen p53, el «guardiana del genoma»
Una de las claves del éxito de esta estrategia parece ser la activación de la proteína p53, apodada el guardián del genoma. Este conocido supresor tumoral actúa como centinela frente a daños en el ADN. Cuando la p53 detecta irregularidades, detiene la proliferación celular y activa la muerte celular.
«Bloquear el empalme menor provoca un daño en el ADN y, por ende, activa esta respuesta defensiva crítica — explica Doggett—. Esto significa que los cánceres con una vía de p53 funcional son especialmente vulnerables a esta estrategia».
Y es que la acumulación de ARN mal procesado, consecuencia directa de la inhibición del espliceosoma menor, parece generar un caos molecular en la célula tumoral. Se producen errores de empalme, intrones retenidos y traducciones incorrectas que provocan lo que los biólogos conocen como estrés replicativo, colisiones entre las máquinas de transcripción y replicación, y finalmente roturas en el ADN. Esto activa a la proteína p53 y desencadena una cascada de señales que llevan al ciclo celular a detenerse o a la célula a morir.
Un cambio de paradigma en el abordaje del cáncer
Para la profesora Heath, líder del estudio y directora de laboratorio en WEHI, este enfoque representa un giro estratégico respecto a las terapias oncológicas convencionales.
«Durante años, hemos tratado de desarrollar fármacos que ataquen mutaciones específicas en el gen KRAS, pero es un objetivo escurridizo, con muchas variantes y difícil de abordar —confiesa Heath. Y añade—: Nuestro enfoque es distinto. En lugar de ir tras cada mutación individual, atacamos un proceso fundamental del que estos cánceres dependen para sobrevivir. Es como cortar el suministro eléctrico en lugar de apagar cada lámpara por separado».
Esto, según la investigadora, amplía significativamente el potencial terapéutico: no se trata solo de un tratamiento dirigido a un tipo concreto de cáncer, sino de una estrategia válida para múltiples tumores sólidos que comparten una misma dependencia biológica.
Un medicamento para bloquear el espliceosoma menor
Tras confirmar que la inhibición del espliceosoma menor funciona como estrategia antitumoral, el siguiente paso es el más ambicioso: desarrollar un fármaco capaz de bloquear este proceso de forma segura y eficaz en humanos.
Para ello, los investigadores colaboraron con el National Drug Discovery Centre, también en el WEHI, y cribaron más de 270.000 moléculas «tipo fármaco» en busca de compuestos capaces de inhibir este espliceosoma. El filtrado permitió la identificación de varios candidatos prometedores.
«Hemos validado el empalme menor como un objetivo terapéutico muy convincente —diceo Heath—. Ahora el desafío es desarrollar un compuesto que lo inhiba con seguridad y eficacia».
Las coautoras del estudio Karen Doggett (izquierda) y la profesora Joan Heath, ambas del WEHI. Foto: WEHI
Una nueva diana terapéutica para el futuro del tratamiento oncológico
Otro punto a favor de esta aproximación es su potencial resistencia a la resistencia. A diferencia de los tratamientos dirigidos a proteínas individuales, que con frecuencia generan mutaciones de escape en los tumores, el espliceosoma menor es un complejo multiproteico esencial, difícil de sustituir o compensar por rutas alternativas.
Eso lo convierte en una diana terapéutica robusta y menos vulnerable a la adaptación tumoral.
Además, estudios previos han demostrado que las células tumorales con alteraciones en factores de empalme, como el SF3B1 y el SRSF2, son especialmente sensibles a cualquier interferencia adicional en el proceso de empalme, lo que abre la puerta a sinergias terapéuticas.
De la biología básica a la esperanza clínica
Este trabajo demuestra cómo la investigación biomédica orientada por la curiosidad científica y potenciada por modelos animales, puede alumbrar nuevas estrategias clínicas contra el cáncer, según Doggett. El hallazgo de que un proceso tan aparentemente secundario como el empalme menor puede convertirse en el talón de Aquiles de los cánceres más agresivos, abre una línea completamente nueva de tratamiento.
«Lo que nos entusiasma es que este enfoque tiene el potencial de ayudar a un grupo mucho más amplio de pacientes, no solo a quienes tienen una mutación específica», concluye Heath.
Con los primeros compuestos inhibidores identificados y la validación funcional en modelos preclínicos, el camino hacia ensayos clínicos en humanos está aún en sus primeras etapas. Pero el concepto ya ha prendido: en el núcleo silencioso del genoma, donde solo el 0,35% de los intrones exigen atención especial, puede estar la clave para apagar algunos de los cánceres más letales del mundo. ▪️
Información facilitada por el Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
Fuente: Karen Doggett, Kimberly J Morgan, Joan K Heath et al. Inhibition of the minor spliceosome restricts the growth of a broad spectrum of cancers. EMBO Reports (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s44319-025-00511-8
