Descubren «péptidos crípticos» como nueva diana terapéutica para el cáncer de páncreas

Un equipo de investigadores del MIT y el Instituto Oncológico Dana-Farber ha identificado una nueva clase de péptidos crípticos en células del cáncer de páncreas, lo que podría abrir nuevas vías para el desarrollo de inmunoterapias con células T y otros tratamientos oncológicos personalizados.

Por Anne Trafton / MIT News

«El cáncer de páncreas es uno de los más difíciles de tratar. Este estudio identifica una vulnerabilidad inesperada en las células del cáncer de páncreas que podríamos aprovechar terapéuticamente», afirma Tyler Jacks, uno de los autores. Cortesía: Min Yu (Eli and Edythe Broad Center for Regenerative Medicine and Stem Cell Research at USC) / MIT News

Investigadores del MIT y del Instituto Oncológico Dana-Farber han descubierto que una clase de péptidos liberados por las células del cáncer de páncreas podría ser una diana prometedora para las terapias con células T y otros enfoques oncológicos que atacan a los tumores pancreáticos.

Conocidos como péptidos crípticos, estas moléculas se producen a partir de secuencias del genoma que no se creía que codificaran —o dicho de otra forma más sencilla, fabricaran— proteínas. Estos péptidos también pueden encontrarse en algunas células sanas, pero en este estudio los investigadores identificaron unos quinientos que parecen encontrarse únicamente en los tumores de páncreas.

Los investigadores también demostraron que podían generar células T o linfocitos T dirigidos a esos péptidos. Este tipo de glóbulos blancos, que forman parte del sistema inmunológico, fueron capaces de atacar a organoides tumorales pancreáticos derivados de células de pacientes, y ralentizaron significativamente el crecimiento tumoral en un estudio con ratones.

Recordemos que un organoide tumoral es una miniatura tridimensional de un tumor creada en laboratorio a partir de células cancerosas de un enfermo, que imita la estructura y comportamiento del tumor real.

Un cáncer con bajas tasas de supervivencia

«El cáncer de páncreas es uno de los más difíciles de tratar. Este estudio identifica una vulnerabilidad inesperada en las células del cáncer de páncreas que podríamos explotar terapéuticamente», afirma Tyler Jacks, catedrático de Biología del MIT y miembro del Instituto Koch de Investigación Integral del Cáncer.

Jacks y William Freed-Pastor, médico-científico del Centro Familiar Hale de Investigación del Cáncer de Páncreas del Instituto Oncológico Dana-Farber y profesor adjunto de la Facultad de Medicina de Harvard, son los autores principales del estudio, que aparece publicado en la revista Science. Zackery Ely y Zachary Kulstad, antiguo técnico de investigación del Instituto Oncológico Dana-Farber y del Instituto Koch, son los autores principales del trabajo.

El cáncer de páncreas tiene una de las tasas de supervivencia más bajas de todos los tipos de tumores malignos: aproximadamente el 10% de los pacientes sobrevive cinco años tras el diagnóstico.

Cómo potenciar la acción de los linfocitos T

La mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas reciben una combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia. Los tratamientos de inmunoterapia, como los inhibidores del bloqueo de puntos de control, diseñados para ayudar a estimular las células T del propio organismo para que ataquen a las células cancerosas, no suelen ser eficaces contra los tumores de páncreas.

Sin embargo, las terapias que utilizan linfocitos T diseñadas para atacar tumores han demostrado ser prometedoras en ensayos clínicos.

Estas terapias consisten en programar el receptor de células T (TCR), una proteína en la superficie de las células T que les permite reconocer y unirse a un antígeno específico, en este caso, que se encuentra en las células tumorales. En este sentido, se están realizando muchos esfuerzos para identificar las dianas más eficaces, y los investigadores han encontrado algunos antígenos prometedores que consisten en proteínas mutadas que suelen aparecer cuando se secuencian los genomas del cáncer de páncreas.

Análisis por espectrometría de masas e inmunopeptídica

En el nuevo estudio, el equipo del MIT y Dana-Farber quería ampliar esa búsqueda a muestras de tejido de pacientes con cáncer de páncreas, con la ayuda de la inmunopeptídica, una estrategia que consiste en extraer los péptidos que se presentan en la superficie de una célula y luego identificarlos mediante espectrometría de masas.

A partir de muestras tumorales de una docena de pacientes, los investigadores crearon los ya citados organoides tumorales pancreáticos. El análisis inmunopeptídico, dirigido por Jennifer Abelin y Steven Carr, del Instituto Broad, reveló que la mayoría de los nuevos antígenos hallados en estas estructuras celulares 3D eran antígenos crípticos.

Hay que decir que los péptidos crípticos se han observado en otros tipos de tumores, pero es la primera vez que se encuentran en tumores pancreáticos. Cada tumor expresaba una media de unos 250 péptidos crípticos y, en total, los investigadores identificaron unos 1.700 péptidos crípticos.

Péptidos crípticos relevantes en tumores pancreáticos

«Una vez que empezamos a obtener los datos, quedó claro que esta era, con diferencia, la nueva clase de antígenos más abundante, así que acabamos centrándonos en ella», explica Ely.

A continuación, los investigadores analizaron tejidos sanos para comprobar si alguno de estos péptidos crípticos se encontraba en células normales. Descubrieron que alrededor de dos tercios de ellos también se encontraban en al menos un tipo de tejido sano, y que medio millar de ellos parecían estar restringidos a las células del cáncer de páncreas.

«Ésas son las que creemos que podrían ser muy buenas dianas para futuras inmunoterapias», afirma Freed-Pastor.

Para comprobar si estos antígenos podrían servir de dianas para tratamientos basados en células T, los investigadores expusieron unos 30 antígenos específicos del cáncer a células T inmaduras y descubrieron que una docena de ellas podían generar grandes poblaciones de células T dirigidas a esos antígenos.

Este es el aspecto de un linfocito T, célula del sistema inmune que puede ser estimulada y potenciada artificialmente para que ataque a las células malignas del cáncer. Cortesía: Blausen.com staff

Desarrollo de terapias con células T dirigidas

A continuación, los investigadores crearon una nueva población de células T para que expresaran esos receptores. Estas células T modificadas fueron capaces de destruir organoides cultivados a partir de células tumorales pancreáticas derivadas de pacientes. Además, cuando los investigadores implantaron los organoides en ratones y los trataron con las células T modificadas, el crecimiento tumoral se ralentizó considerablemente.

Es la primera vez que se demuestra la eficacia de células T dirigidas a péptidos crípticos en el tratamiento del cáncer de páncreas.

Aunque los tumores no se erradicaron por completo, los resultados son prometedores, y, según los investigadores, es posible que el poder de destrucción de las células T pueda reforzarse en trabajos futuros.

Futuro: terapia celular y vacunas contra antígenos crípticos

El laboratorio de Freed-Pastor también está empezando a trabajar en una vacuna dirigida a algunos de los antígenos crípticos, que podría ayudar a estimular las células T de los pacientes para que ataquen los tumores que expresan esos antígenos. Dicha vacuna podría incluir una colección de los antígenos identificados en este estudio, incluidos los que se encuentran con frecuencia en múltiples pacientes.

Este estudio también podría ayudar a los investigadores a diseñar otros tipos de terapia, como los captadores de células T, es decir, anticuerpos que se unen a un antígeno por un lado y a las células T por otro, lo que les permite redirigir cualquier linfocito T para que destruya las células cancerosas.

Según los investigadores, aún faltan algunos años para que cualquier vacuna o terapia con células T pueda probarse en pacientes. ▪️

• Artículo publicado con la autorización de MIT News -Adaptación: Enrique Coperías

• Fuente: Zackery A. Ely et al. Pancreatic cancer–restricted cryptic antigens are targets for T cell recognition. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adk3487