Científicos crean el mapa más detallado del cerebro humano en desarrollo: un avance clave contra el párkinson
Un atlas celular sin precedentes revela cómo se forma el cerebro humano desde sus primeras semanas. El hallazgo abre nuevas vías para entender y tratar el párkinson con terapias celulares de precisión.
Por Enrique Coperías
Neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo observadas al microscopio. Cortesía: Hilary Toh, Duke-NUS Medical School.
Un equipo internacional de neurocientíficos ha creado el atlas celular más completo hasta la fecha del cerebro humano en desarrollo, una herramienta que promete revolucionar tanto la investigación básica como las terapias regenerativas contra el párkinson.
El trabajo, publicado en la revista Science Advances por investigadores de la Duke-NUS Medical School, en Singapur, y de la Universidad de Sídney, en Australia, traza con una precisión sin precedentes cómo se forman los distintos tipos de neuronas en el cerebro fetal, y en particular en una región clave: el mesencéfalo o cerebro medio, donde se originan las neuronas dopaminérgicas que mueren progresivamente en los pacientes con esta enfermedad neurodegenerativa.
El atlas, bautizado como BrainSTEM (Brain Single-cell Two-tier Mapping), combina el análisis de casi 700.000 células de cerebros humanos en distintas etapas del desarrollo embrionario —entre la tercera y la decimocuarta semana de gestación— con datos de experimentos de cultivo celular y organoides, esos pequeños minicerebros creados en el laboratorio a partir de células madre.
El resultado es una especie de Google Maps biológico del cerebro en formación, en el que es posible identificar, con resolución de una célula individual, qué tipo de neurona es cada una, de qué región proviene y cómo evoluciona con el tiempo.
¿Qué aporta el nuevo mapa del cerebro fetal?
El punto de partida del estudio fue integrar dos de las bases de datos más amplias sobre el cerebro fetal humano disponibles hasta ahora. Los científicos, dirigidos por Alfred Sun y John Ouyang, lograron unificar criterios de clasificación y crear un atlas de todo el cerebro, que incluye la identificación de veintitrés tipos celulares principales; entre ellos, neuronas, progenitores neuronales y células no neuronales. Además integra la caracterización de los genes que distinguen a las regiones fundamentales encefálicas, como el cerebro anterior, el medio y el posterior.
Gracias a un algoritmo de aprendizaje automático, los investigadores pudieron asignar con precisión a cada célula su identidad regional e identificar marcadores genéticos característicos. Por ejemplo, los genes EN1 y PITX3, clásicos del desarrollo del mesencéfalo o cerebro medio, resultaron esenciales para identificar las neuronas dopaminérgicas propias de esta zona.
Este primer nivel del atlas permitió observar algo fundamental: cada región cerebral desarrolla una firma molecular única, una especie de acento genético que diferencia las neuronas del mesencéfalo de las de la corteza o el cerebelo. Esa diversidad es la que luego se pierde o se altera en enfermedades neurológicas, por lo que disponer de un mapa cerebral preciso resulta clave para estudiar los orígenes del daño neuronal.
El foco del estudio: el mesencéfalo, la zona que falla en el párkinson
El segundo nivel del proyecto se centró en el citado mesencéfalo, la región más afectada por la enfermedad de Párkinson. Los investigadores elaboraron un subatlas de más de 100.000 células, el mayor recurso de este tipo sobre el cerebro medio humano. Gracias a este enfoque, pudieron reconstruir los itinerarios de desarrollo que siguen las distintas familias de neuronas.
Observaron, por ejemplo, cómo las células progenitoras, que actúan como semillas neuronales, se diferencian gradualmente en los diversos tipos de neuronas dopaminérgicas (que utilizan la dopamina como neurotransmisor), gabaérgicas (GABA) o glutamatérgicas (glutamato) que pueblan esta región.
El análisis mostró, además, la existencia de una población inesperada de neuronas con un perfil genético mixto entre las dopaminérgicas y las del núcleo subtalámico, una estructura del diencéfalo —región central del cerebro— relacionada con el control motor. Estas células híbridas, denominadas hDA.STN, comparten marcadores con las neuronas dopaminérgicas clásicas pero también con otras de función motora, lo que sugiere un origen común durante el desarrollo.
Mapa BrainSTEM que muestra los diferentes tipos de células del mesencéfalo o cerebro medio, implicado en la enfermedad de Parkinson. Cortesía: Xu Lisheng, Duke-NUS Medical School.
Los problemas motores y de movimiento en el párkinson
No cabe duda de que este hallazgo podría ayudar a entender mejor las conexiones neuronales implicadas en el movimiento y las alteraciones motoras característica del párkinson, que incluyen temblor en reposo, especialmente en manos y brazos; rigidez muscular que limita la movilidad; y bradicinesia o lentitud al iniciar y ejecutar los movimientos. A estas se suman la inestabilidad postural, que aumenta el riesgo de caídas; y las alteraciones de la marcha, con pasos cortos, arrastre de pies y pérdida del balanceo natural de los brazos.
En conjunto, estos síntomas reflejan la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, responsables de regular el control fino y coordinado del movimiento.
Mediante análisis de redes de comunicación celular, el equipo científico identificó también las vías moleculares que dirigen la formación de estos circuitos, como las rutas de señalización Ephrin-A y Netrina, fundamentales para guiar los axones dopaminérgicos hacia sus destinos correctos.
Evaluar los «minicerebros» del párkinson con precisión sin precedentes
La utilidad más inmediata de BrainSTEM radica en su capacidad para evaluar la fidelidad de los modelos experimentales del encéfalo, especialmente los que se emplean en la investigación del párkinson. Hoy, los laboratorios de todo el mundo generan neuronas dopaminérgicas a partir de células madre para estudiar la enfermedad o desarrollar terapias celulares. Sin embargo, los protocolos existentes varían mucho y no siempre producen células idénticas a las del cerebro real.
Hasta ahora, la mayoría de estos experimentos comparaban sus resultados con referencias parciales —limitadas solo al mesencéfalo—, lo que podía enmascarar la presencia de células fuera de lugar. En este sentido, BrainSTEM introduce una estrategia de doble mapeo: primero compara las células cultivadas con el atlas completo del cerebro fetal para determinar su región de origen y, solo después, analiza con mayor resolución aquellas que efectivamente pertenecen al mesencéfalo.
De este modo, los investigadores pueden distinguir entre células objetivo (on-target), que reproducen fielmente las neuronas del mesencéfalo, y las que están fuera de objetivo (off-target), derivadas de otras regiones.
Una hoja de ruta para producir neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo
La aplicación del método a doce conjuntos de datos públicos —más de 1,4 millones de células obtenidas en distintos laboratorios y condiciones— mostró un panorama muy interesante, ya que en la mayoría de los cultivos, más de la mitad de las células no correspondían realmente al mesencéfalo. Muchas procedían de regiones como el cerebro anterior o posterior, lo que explica la variabilidad en los resultados y la dificultad para reproducir fielmente la neurodegeneración del párkinson en el laboratorio.
Algunos protocolos, como los desarrollados por el propio equipo de Singapur o por el grupo de Xu y su equipo, mostraron los mayores porcentajes de células auténticamente mesencefálicas, aunque incluso en esos casos predominaban las formas progenitoras frente a las neuronas maduras.
🗣️ «Nuestro modelo basado en datos ofrece a los científicos una hoja de ruta para producir neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo con un alto rendimiento y que reflejen fielmente la biología humana —explica la doctora Hilary Toh, estudiante de doctorado en el programa de Neurociencia y Trastornos del Comportamiento de Duke-NUS y una de las autoras principales del estudio. Y añade—: Injertos de esta calidad son esenciales para aumentar la eficacia de las terapias celulares y minimizar los efectos secundarios, allanando el camino para ofrecer alternativas terapéuticas a las personas que viven con la enfermedad de Parkinson».
Neuronas humanas. Cortesía: Dr. Saikat Ghosh / National Institutes of Health (NIH) / https://www.nikonsmallworld.com/
Una herramienta para la medicina regenerativa
La precisión de BrainSTEM no solo mejora la investigación básica, sino que también guarda implicaciones directas para la medicina regenerativa. En los últimos años, varios ensayos clínicos en Europa y Japón han comenzado a probar trasplantes de neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre en pacientes con párkinson.
Estos tratamientos exigen un control exhaustivo de la pureza celular y la identidad de las neuronas para garantizar tanto su eficacia como su seguridad. El nuevo atlas del cerebro humano ofrece un estándar de referencia para verificar que los lotes celulares cultivados en laboratorio reproduzcan con exactitud las propiedades del tejido humano.
🗣️ «Al mapear el cerebro con resolución de célula individual, BrainSTEM nos da la precisión necesaria para distinguir incluso las poblaciones celulares fuera de objetivo más sutiles —subraya el doctor John Ouyang, investigador principal del Centro de Biología Computacional de Duke-NUS y autor sénior del estudio. Y añade—: Este nivel de detalle celular proporciona una base crítica para los modelos impulsados por inteligencia artificial que transformarán la manera en que clasificamos a los pacientes y diseñamos terapias dirigidas para las enfermedades neurodegenerativas».
En la misma línea, el profesor asistente Alfred Sun, también autor sénior, destaca lo siguiente: «BrainSTEM representa un paso adelante significativo en la modelización del cerebro. Al ofrecer un enfoque riguroso y basado en datos, acelerará el desarrollo de terapias celulares fiables contra el párkinson. Estamos estableciendo un nuevo estándar para garantizar que la próxima generación de modelos de la enfermedad refleje realmente la biología humana».
Además, el equipo ha puesto a disposición pública tanto el atlas completo como el subatlas del mesencéfalo y un paquete informático de código abierto para que otros grupos puedan analizar sus propios datos. Esto permitirá a la comunidad científica comparar protocolos, mejorar los métodos de diferenciación celular y, en última instancia, optimizar la producción de neuronas dopaminérgicas de alta calidad para trasplante.
Fronteras, próximos pasos y futuro del proyecto BrainSTEM
Los autores reconocen, no obstante, algunas limitaciones en su trabajo. Sin ir más lejos, el atlas cerebral cubre solo el primer trimestre del desarrollo fetal, por lo que no incluye las etapas posteriores en las que las neuronas dopaminérgicas maduran y se integran en circuitos funcionales. Tampoco abarca todavía las células gliales —como astrocitos y oligodendrocitos—, esenciales para el soporte neuronal. Extender el mapa a esas fases ofrecerá una visión más completa del desarrollo cerebral humano y de los procesos que se alteran en las enfermedades neurodegenerativas.
Aun así, el trabajo supone un salto cualitativo en la comprensión del cerebro humano temprano y un avance hacia una biología de precisión aplicada al sistema nervioso. «Cada región del cerebro tiene su propio lenguaje genético, y ahora tenemos el diccionario para descifrarlo», resumen los autores en su artículo. Con ese lenguaje en la mano, los científicos podrán afinar los modelos de laboratorio, entender por qué fallan algunas terapias y diseñar estrategias más seguras y efectivas para regenerar las neuronas perdidas en el párkinson.
Como concluye el profesor Patrick Tan, vicedecano sénior de Investigación en Duke-NUS, «este estudio redefine el punto de referencia: establece el mapeo por niveles múltiples como una herramienta esencial para captar el detalle celular en sistemas biológicos complejos. Al revelar con tanta precisión cómo se desarrolla el mesencéfalo humano, aceleraremos la investigación y las terapias celulares para el párkinson, ofreciendo una mejor atención y esperanza a las personas afectadas por la enfermedad». ▪️
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Información facilitada por la Facultad de Medicina Duke-NUS
Fuente: Grimm, N., Bonvin, C. & Tutusaus, I. Comparing the motion of dark matter and standard model particles on cosmological scales. Nature Communications (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-65100-8
