Descubren que no todas las «células zombis» son iguales: un hallazgo clave para combatir el envejecimiento y el cáncer
Científicos de la Johns Hopkins han identificado tres tipos de células «walking dead» en la piel humana que podrían abrir las puertas a nuevas terapias contra el cáncer o las huellas del envejecimiento.
Por Enrique Coperías
Fibroblastos de la piel con sus núcleos teñidos en verde y la actina F —una proteína del citoesqueleto celular— teñida en rojo. Cortesía: Jude Phillip / Johns Hopkins University
La senescencia celular, ese curioso estado en el que las células dejan de dividirse pero que no mueren, vagando por el organismo como zombis, ha sido tradicionalmente vista como un fenómeno uniforme. Sin embargo, un nuevo estudio de la Universidad Johns Hopkins, publicado en la revista Science Advances, revela que esta visión era demasiado simplista: no todas las células senescentes de la piel son iguales.
En realidad, existen al menos tres subtipos de fibroblastos senescentes, cada uno con características, funciones y comportamientos distintos. Esta revelación podría cambiar radicalmente el modo en que tratamos el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad.
Los fibroblastos, células responsables de fabricar la estructura de la piel, fueron el foco de este trabajo. Usando muestras de cincuenta donantes sanos, de entre veinte y noventa años, los investigadores, liderados por Jude Phillip, analizaron las células extraídas en el marco del Estudio Longitudinal de Baltimore, el proyecto más antiguo sobre envejecimiento en Estados Unidos.
Fibroblastos con tres opciones vitales
«Sabíamos que las células senescentes de la piel son distintas de las del sistema inmune o del músculo —explica Phillip. Y añade—: Pero dentro de un mismo tipo celular, como los fibroblastos de la piel, se asumía que todas las células senescentes eran equivalentes. Nuestro hallazgo demuestra que no es así: cuando un fibroblasto entra en senescencia puede seguir tres caminos distintos».
Para identificar estos caminos, el equipo combinó microscopía avanzada, tinciones específicas para biomarcadores de senescencia y algoritmos de aprendizaje automático. En total, analizaron más de 50.000 células individuales, midiendo 87 características físicas, como son el tamaño, la forma y la curvatura.
Con esta enorme base de datos, desarrollaron un sistema que bautizaron SenSCOUT, que es capaz de clasificar las células en subtipos funcionales basándose en su morfología y ciertos biomarcadores. Estos son moléculas o características medibles que indican el estado de una célula, tejido u organismo, como si fueran farolillos que iluminan procesos biológicos normales o enfermedades.
Diferentes morfológica y funcionalmente
Los resultados mostraron once patrones morfológicos distintos entre los fibroblastos, de los cuales tres, que fueron denominados C7, C10 y C11, correspondían claramente a subtipos celulares senescentes. Curiosamente, solo el subtipo C10 mostró un aumento significativo en donantes de mayor edad, lo que sugiere que es el más ligado al envejecimiento natural. Los otros subtipos aparecían más relacionados con daños o estrés celular inducido.
Un aspecto crucial del estudio fue demostrar que estos subtipos no solo son morfológicamente distintos, sino que también son funcionalmente diferentes. Utilizando fármacos diseñados para eliminar células senescentes, como la combinación de dasatinib y quercetina, descubrieron que los distintos subtipos respondían de maneras divergentes.
La pareja de medicamentos eliminó de forma eficaz las células C7, pero resultó mucho menos efectiva contra las C10, precisamente el subtipo que aumenta su presencia con la edad.
Unos peligrosos «walking dead» celulares
Esta observación tiene enormes implicaciones clínicas: por primera vez, existe la posibilidad de diseñar terapias que ataquen únicamente a las células senescentes perjudiciales sin afectar a las potencialmente beneficiosas.
«Gracias a nuestros nuevos hallazgos, ahora tenemos las herramientas necesarias para desarrollar fármacos que ataquen preferentemente el subtipo de senescencia que impulsa la inflamación y las enfermedades», dice Phillip en un comunicado de la Johns Hopkins. Esto representa una revolución potencial en el campo de las senoterapias, tratamientos que buscan eliminar selectivamente las células senescentes del organismo.
La importancia de esta diferenciación no se limita al envejecimiento cutáneo. También afecta a tratamientos contra el cáncer. Algunas terapias oncológicas, como la quimioterapia, inducen la senescencia celular como efecto secundario, dejando tras de sí células zombis que han dejado de dividirse, no mueren como deberían, pero siguen activas en el organismo. Estos walking dead celulares pueden promover la inflamación en un momento en que el sistema inmunológico del paciente está debilitado.
Una esperanza para los pacientes en quimio
«Pacientes tratados contra el cáncer podrían beneficiarse de fármacos administrados tras la quimioterapia que eliminen las células senescentes dañinas para no destruir a las útiles» explica el equipo en la revista Science Advances. De esta manera, la limpieza selectiva de subtipos dañinos podría mejorar notablemente la recuperación y reducir efectos adversos.
El estudio también aporta un enfoque innovador en cuanto a la manera de identificar células senescentes. Tradicionalmente, los investigadores buscaban uno o dos biomarcadores, como el p16 y la β-galactosidasa. Pero Phillip y su equipo desarrollaron un modelo basado en imágenes de alta resolución que, mediante aprendizaje automático, calculó un puntaje de senescencia para cada célula, con una precisión de casi el 90%.
Este modelo no solo distingue entre células sanas y senescentes, sino que también permite predecir qué subtipos son más vulnerables a tratamientos farmacológicos.
Ilustración conceptual de cómo un científico se enfrenta a la transformación de células envejecidas en entidades agresivas, mientras investiga cómo combatirlas para proteger la salud de la piel. Imagen generada con DALL-E
La respuesta de los zombis al agua oxigeneda
Otra observación interesante fue el descubrimiento de la dinámica temporal de la senescencia. En efecto, cuando las células fueron inducidas a entrar en senescencia con agentes químicos como la doxorrubicina y el peróxido de hidrógeno, no todas evolucionaron del mismo modo.
Con la doxorrubicina —un medicamento contra el cáncer— , las células progresaron de manera continua hacia un estado senescente estable. En cambio, el peróxido de hidrógeno, también conocido como agua oxigenada, provocó una respuesta bifásica, o sea, que algunas células inicialmente parecieron senescentes pero luego lograron zafarse de ella y reanudaron la proliferación.
Esto demuestra que la senescencia puede ser reversible en ciertos contextos.
Respecto a la relación entre senescencia y edad, el análisis de las cincuenta muestras dejó bien claro que el porcentaje total de células senescentes aumenta con los años. Pero, crucialmente, la susceptibilidad a entrar en senescencia no depende sólo de la edad cronológica: el puntaje de senescencia basal de cada muestra fue un mejor predictor de la respuesta a daño posterior.
Posible relación con el cáncer de piel
Esto sugiere que algunas personas, incluso siendo jóvenes, podrían tener una carga de senescencia preexistente que las hace más vulnerables a enfermedades asociadas al envejecimiento.
Los planes futuros del equipo incluyen estudiar estos subtipos directamente en tejidos humanos, no solo en cultivos celulares, para explorar su relación con enfermedades como la fibrosis, el cáncer de piel y otras dolencias inflamatorias.
«Esperamos que, con algo más de desarrollo, nuestra tecnología pueda utilizarse para predecir qué fármacos funcionarán mejor para eliminar células senescentes que contribuyen a enfermedades específicas —comenta Phillip. Y concluye—: El sueño es que podamos usar esta información en la clínica para ofrecer diagnósticos personalizados y mejorar los resultados de salud».
En palabras de Phillip, este trabajo representa un avance enorme en nuestra comprensión de la senescencia celular. Rompe con la antigua idea de que todas las células senescentes son iguales y abre la puerta a terapias personalizadas que podrían combatir de forma más eficaz el envejecimiento y enfermedades crónicas.
Gracias al enfoque de alta resolución y el aprendizaje automático, ahora sabemos que los zombies celulares no son todos iguales: algunos ayudan, otros dañan, y tenemos por fin una manera de diferenciarlos. ▪️
Información facilitada por la Universidad Johns Hopkins
Fuente: Pratik Kamat et al. Single-cell morphology encodes functional subtypes of senescence in aging human dermal fibroblasts. Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ads1875
