Cómo la inteligencia artificial engaña a las células del cáncer de colon para que se autodestruyan
Un algoritmo desarrollado en la Universidad de California logra reprogramar las células madre del cáncer de colon para que recuperen su identidad y se autodestruyan. La técnica podría reducir a la mitad la mortalidad y cambiar el futuro de la oncología.
Por Enrique Coperías
Organoides tumorales derivados de pacientes antes (arriba) y después del tratamiento (abajo). Los colores indican la activación de las rutas de diferenciación celular en las células madre del cáncer. Poco después de capturarse estas imágenes, las células cancerosas colapsaron espontáneamente. Cortesía: Pradipta Ghosh / HUMANOID™
Los tumores de colon más agresivos suelen compartir una característica inquietante: su capacidad para comportarse como las células madre del intestino, esas que dan origen a las demás. Son flexibles, resistentes y capaces de regenerar el tumor incluso después del tratamiento. Hasta ahora, derrotarlas era casi imposible.
Pero un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos) ha ideado una forma sorprendente de engañarlas: hacer que recuerden de qué tipo de célula proceden y, al hacerlo, se autodestruyan.
El trabajo, publicado en la revista Cell Reports Medicine, propone una nueva estrategia terapéutica guiada por inteligencia artificial (IA) que podría reducir a la mitad el riesgo de recurrencia y muerte por cáncer de colon. El enfoque, bautizado CANDiT (Cancer-Associated Nodes for Differentiation Targeting), utiliza aprendizaje automático para identificar los puntos débiles del cáncer en su propio lenguaje: el de los genes que regulan la identidad celular.
La terapia de diferenciación, una vieja idea impulsada por la inteligencia artificial
Hay que decir que la llamada terapia de diferenciación no es nueva. Ya en los años noventa, los hematólogos lograron curar un tipo de leucemia forzando a las células cancerosas a madurar y perder su carácter inmortal. Pero en los tumores sólidos, como es el caso de los del colon, pulmón y mama, el método nunca había funcionado. El principal obstáculo era la enorme heterogeneidad de las células tumorales: cada una parece hablar un dialecto genético distinto al de las demás.
El equipo dirigido por Pradipta Ghosh, experta en biología de sistemas y medicina traslacional, decidió recurrir a la inteligencia artificial para desenredar ese caos. Su algoritmo, bautizado como CANDiT, analiza miles de muestras de tumores humanos y construye redes de relaciones entre genes, no basadas en simples correlaciones, sino en lo que los autores llaman implicaciones booleanas: si un gen está activo, otro necesariamente lo está o no. De ese modo, el modelo puede reconstruir las rutas que llevan a una célula normal a transformarse en cancerosa, y —en sentido inverso— las que podrían devolverla a su estado original.
«Las células madre del cáncer son como cambiaformas [seres sobrenaturales que puede cambiar su apariencia física, ya sea adoptando la forma de otra persona, animal o incluso objeto]— explica Ghosh en un comunicado de la Universidad de California en San Diego. Y añade—: Juegan al escondite dentro de los tumores. Justo cuando crees que las has encontrado, desaparecen o cambian de identidad. Es como intentar sujetar una pastilla de jabón mojada en la ducha».
El gen CDX2, la brújula perdida del cáncer colorrectal
Entre los cientos de genes implicados en el cáncer colorrectal, CANDiT situó en el centro del tablero a CDX2, un regulador maestro de la identidad intestinal.
En condiciones normales, CDX2 mantiene el orden en el epitelio del colon: decide qué células se convierten en las que absorben nutrientes o en las que secretan moco. Pero en cerca del 9 % de los cánceres de colon —y, sobre todo, en los más agresivos— este gen desaparece del mapa. Su ausencia se asocia a tumores mal diferenciados, metástasis tempranas y peor pronóstico.
Los investigadores ya sabían que los pacientes con tumores con baja expresión de CDX2 (CDX2 bajos) tienen un riesgo de recaída o muerte un 50 % mayor, y que quienes conservan el gen activo responden mejor a la quimioterapia. El reto era encontrar una manera segura de reactivar el CDX2 en las células que lo habían silenciado.
PRKAB1, el interruptor que devuelve la identidad perdida
El modelo de IA rastreó más de 1.600 muestras de tumores, adenomas y tejidos sanos para buscar genes capaces de encender de nuevo dicho gen. De las 42 candidatas iniciales, una destacó por encima del resto: PRKAB1, una proteína que actúa como sensor del estrés metabólico y mantiene la polaridad celular —la arquitectura que distingue la parte superior y la base de cada célula epitelial—.
La buena noticia es que ya existía un fármaco capaz de activarla. Hablamos del PF-06409577, un agonista de PRKAB1 desarrollado por Pfizer y considerado seguro en ensayos clínicos de fase I. Al aplicar este compuesto, los investigadores comprobaron que las células cancerosas aprendían de nuevo a comportarse como las del tejido sano: recuperaban la expresión del gen CDX2, reorganizaban su estructura y, en muchos casos, morían al perder las señales que las mantenían en estado de célula madre cancerosa.
En modelos de ratón, el tratamiento redujo el volumen tumoral un 68 % y prolongó la supervivencia en más de un 60 %. En organoides derivados de pacientes —pequeños tumores cultivados en laboratorio a partir de biopsias humanas— el fármaco eliminó selectivamente las células CDX2 bajas, sin dañar las sanas.
Cómo se engaña a una célula rebelde
El mecanismo es elegante. La PRKAB1 activa una ruta de señalización conocida como SPS (stress polarity signaling), una especie de alarma que las células epiteliales utilizan para reconstruir sus uniones cuando sufren estrés energético. En los tumores, esta vía suele estar desactivada, lo que permite a las células crecer sin anclaje y formar masas desorganizadas. Al reactivarla, el fármaco restablece la polaridad epitelial y provoca un colapso en dos de las grandes autopistas del cáncer: las rutas Wnt/β-catenina y YAP, responsables de mantener la capacidad de regeneración de las células madre cancerosas.
El resultado es una especie de suicidio selectivo: las células más agresivas, dependientes de esos circuitos, no soportan el nuevo equilibrio y mueren; las normales, en cambio, se adaptan y refuerzan sus uniones. “No las matamos con veneno, las convencemos de que vuelvan a ser lo que eran”, resume Ghosh.
«Lo que más nos sorprendió fue que, después de reprogramar las células madre del cáncer para que se comportaran como células normales, ellas mismas eligieron autodestruirse —explica Saptarshi Sinha, autor principal del trabajo—. Era como si no pudieran vivir sin su identidad cancerosa».
Las células madre del cáncer son como cambiaformas, unos seres sobrenaturales que puede cambiar su apariencia física, ya sea adoptando la forma de otra persona, animal o incluso objeto, según Pradipta Ghosh, profesora en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, directora del centro HUMANOID™ y autora sénior del nuevo estudio. Cortesía: Kyle Dykes / UC San Diego Health Sciences
Reprogramar el cáncer, una estrategia combinable
El estudio muestra, además, que reactivar el gen CDX2 no solo elimina las células madre tumorales, sino que también mejora la respuesta a otras terapias. Los investigadores comprobaron que, tras el tratamiento con PF-06409577, los tumores adquirían perfiles genéticos asociados a una mejor respuesta a la quimioterapia; a los fármacos dirigidos contra la proteína EGFR, cuyas versiones mutantes hacen que las células malignas se multipliquen más rápido; e incluso a la inmunoterapia. En modelos animales, el tratamiento redujo las señales de inflamación y el contenido estromal, características de los tumores más resistentes.
Los autores comparan este enfoque con la inmunoterapia: así como esta despierta al sistema inmunitario, la terapia de diferenciación despierta a los programas celulares que el cáncer había silenciado. En ambos casos, no se introduce nada ajeno al organismo, sino que se reactiva una función biológica olvidada.
«Es como realizar ensayos clínicos en una placa de Petri, lo que reduce los plazos de años a meses —dice Ghosh—. Usamos todo un conjunto de plataformas avanzadas para medir no solo si un medicamento funciona, sino cómo lo hace, con qué precisión y seguridad, incluso antes de que llegue a un paciente».
Una firma genética para predecir quién se beneficiará
Para trasladar estos hallazgos al terreno clínico, el equipo desarrolló una firma molecular de cincuenta genes que refleja la respuesta al tratamiento y predice el pronóstico de los pacientes. En varios conjuntos de datos de más de 2.000 personas con cáncer de colon, quienes presentaban una puntuación alta en esa firma —equivalente al perfil de un tumor sin tratar— tenían el doble de riesgo de recaída o muerte que los de puntuación baja, similar a los tumores reprogramados o los CDX2 altos. Estos últimos, conserva la función normal de ese gen, lo que suele asociarse a una mejor diferenciación celular y a mayor respuesta al tratamiento.
No hay duda de que esta herramienta podría servir como biomarcador para seleccionar a los pacientes más beneficiados: aquellos con tumores CDX2 bajos y sin mutaciones en KRAS, un gen que, cuando está alterado, puede hacer que el tumor mantenga activo el CDX2 y limite la eficacia del tratamiento. Aun así, los autores subrayan que incluso algunos cánceres con KRAS mutado respondieron bien al fármaco, lo que amplía el abanico de posibles candidatos.
«Durante décadas, el Santo Grial del cáncer han sido sus células madre: resistentes, escurridizas y fuera de nuestro alcance para identificarlas o seguirlas —comenta Sinha. Y añade—: Han logrado burlar todas las formas de tratamiento, incluso las inmunoterapias más avanzadas. Poder rastrearlas y eliminarlas selectivamente nos acerca un paso más a reescribir las reglas del tratamiento del cáncer».
Colaboración interdisciplinar: del laboratorio a la clínica
El estudio destaca por su enfoque integral: la IA identifica el objetivo, los biólogos lo validan en células y modelos animales, y los clínicos lo prueban en organoides derivados de pacientes reales. Este ciclo cerrado, explican los autores, es el núcleo de la medicina de precisión basada en redes.
CANDiT no se limita al cáncer de colon. En teoría, la misma estrategia podría aplicarse a otros tumores sólidos, buscando los reguladores maestros que definen la identidad de los tejidos, como los factores de transcripción GATA3 en mama y NKX2-1 en pulmón, y encontrando los interruptores genéticos que los reactiven. «Es un cambio de paradigma —afirma Ghosh—. No intentamos destruir el tumor a martillazos, sino restaurar el equilibrio que perdió».
«De verdad hace falta una aldea entera para hacerlo bien, y tenemos la suerte de contar con alianzas que nos permiten ser ágiles y, al mismo tiempo, tener impacto», añade la investigadora, en referencia a las colaboraciones con los químicos Jerry Yang y el cirujano oncólogo Michael Bouvet, que están ampliando el uso de CANDiT a otros tipos de tumores.
Cultivo de células del cáncer de mama. Cortesía: Dr. Jônatas Bussador do Amaral & Dr. Gláucia Maria Machado Santelli / University of São Paulo / https://www.nikonsmallworld.com/
Una vía prometedora, pero con cautela
Aunque los resultados son prometedores, los autores reconocen que se han topado con limitaciones. Por ejemplo, el mecanismo molecular que conecta la PRKAB1 con la reactivación del gen CDX2 aún no se comprende del todo; podría implicar cambios epigenéticos, como la desmetilación del promotor del CDX2. Además, el estudio en organoides —veintitrés tumores de pacientes— es todavía pequeño, y será necesario validarlo en ensayos clínicos más amplios.
Otro punto a vigilar es la interacción con la quimioterapia: las células con alto CDX2 tienden a expresar MDR1, una bomba de expulsión de fármacos que puede generar resistencia a los tratamientos. Por ello, los investigadores proponen iniciar los ensayos con PF-06409577 como monoterapia o en combinación con agentes no citotóxicos.
A largo plazo, el equipo planea explorar si los agonistas del PRKAB1 podrían tener incluso un papel preventivo en personas con pólipos precancerosos o inflamaciones intestinales crónicas, donde la pérdida del gen CDX2 aparece como primer aviso de transformación tumoral.
El futuro de la terapia de diferenciación impulsada por IA
Más allá de su impacto inmediato, CANDiT representa un ejemplo del nuevo modo en que la inteligencia artificial aplicada a la biomedicina está cambiando la investigación del cáncer: no solo clasificando datos, sino deduciendo causalidades y proponiendo intervenciones.
En este caso, la IA no se limita a diagnosticar, sino que diseña un plan para reprogramar la biología de la célula.
«Esto no se trata solo del cáncer de colon —advierte Ghosh. Y concluye—: CANDiT es un mapa humano completo, un modelo que podemos aplicar a cualquier tipo de tumor para encontrar los objetivos adecuados y atacar por fin a las células que han sido las más difíciles de definir, seguir o tratar. […] El potencial de este enfoque para transformar la medicina clínica no es solo inmenso: es inevitable». ▪️
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Información facilitada por la Universidad de California en San Diego
Fuente: Sinha, Saptarshi et al. CANDiT: A machine learning framework for differentiation therapy in colorectal cancer. Cell Reports Medicine (2025). DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102421
