Descubren un nuevo mecanismo que mata las neuronas en el alzhéimer y otras demencias
La carioptosis, una nueva forma de muerte neuronal, podría explicar cómo las proteínas tóxicas destruyen las neuronas en el alzhéimer y la demencia frontotemporal, lo que abre nuevas vías para desarrollar tratamientos que frenen la progresión de estas enfermedades neurodegenerativas.
Por Enrique Coperías, periodista científico
Una mujer con enfermedad de Alzheimer. La pérdida progresiva de neuronas es la principal responsable del deterioro de la memoria, el pensamiento y la autonomía que caracteriza a esta enfermedad neurodegenerativa. Crédito: E. Coperías
¿Qué es la carioptosis?
Los neurocientíficos saben desde hace tiempo que en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer y otras patologías neurodegenerativas se acumulan proteínas anómalas que terminan destruyendo las neuronas. Sin embargo, hay una pregunta fundamental que sigue sin encontrar respuesta: ¿cómo mueren exactamente esas células?
Ahora, un equipo de investigadores del King's College de Londres (Reino Unido) en colaboración con el UK Dementia Research Institute, cree haber encontrado una pieza esencial de ese rompecabezas. En un estudio publicado en la revista Nature Communications, describen por primera vez un mecanismo de muerte neuronal hasta ahora desconocido, al que han denominado carioptosis. Sus resultados indican que este proceso está presente en los cerebros de personas con alzhéimer y con demencia frontotemporal, dos de las enfermedades neurodegenerativas más devastadoras.
Más que descubrir un nuevo nombre para un fenómeno biológico, los investigadores creen haber identificado una vía biológica completamente distinta a las ya conocidas y, lo que es aún más importante, una posible diana terapéutica para desarrollar futuros tratamientos capaces de retrasar la pérdida irreversible de neuronas.
El gran misterio de la muerte neuronal
Las neuronas son células extraordinariamente longevas. A diferencia de muchas otras células del organismo, deben sobrevivir durante toda la vida de una persona. Para lograrlo cuentan con sofisticados sistemas de limpieza celular que eliminan proteínas defectuosas y otros residuos celulares antes de que se acumulen.
Uno de los más importantes es el sistema autofagia-lisosoma, una especie de servicio interno de reciclaje encargado de degradar y reutilizar componentes dañados. Pero con el envejecimiento, y especialmente en enfermedades como el alzhéimer, este sistema comienza a perder eficacia.
El resultado es que proteínas mal plegadas o anómalas empiezan a acumularse dentro de las neuronas formando agregados tóxicos. Este fenómeno constituye una de las señas de identidad del alzhéimer, la demencia frontotemporal y otras enfermedades neurodegenerativas, como es el caso de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Recordemos que el plegado de proteínas es el proceso mediante el cual una proteína recién fabricada adopta su forma tridimensional correcta, indispensable para poder desempeñar su función en la célula.
Lo sorprendente es que, aunque se conocía perfectamente esa acumulación de proteínas, nadie había logrado explicar de forma convincente cómo desencadenaba finalmente la muerte neuronal.
No era apoptosis… ni ningún otro mecanismo conocido
Hasta ahora, la explicación dominante apuntaba a la apoptosis, el conocido proceso de muerte celular programada mediante el cual una célula se autodestruye de forma ordenada cuando deja de ser útil o resulta peligrosa para el organismo.
Sin embargo, esta hipótesis siempre presentaba un problema: las neuronas adultas son especialmente resistentes a activar ese mecanismo. Numerosos estudios habían demostrado que muchas células nerviosas desaparecen sin mostrar las características típicas de la apoptosis.
Con el paso de los años también se investigaron otros procesos de muerte celular, como la ferroptosis (tipo de muerte celular causada por la acumulación de hierro y la oxidación de los lípidos de la membrana celular), la necroptosis (forma de muerte celular programada que provoca la ruptura de la membrana de la célula y desencadena una intensa respuesta inflamatoria) o la partanatos (mecanismo de muerte celular desencadenado por un daño grave en el ADN, que activa en exceso la proteína PARP y acaba agotando la energía de la célula hasta provocar su defunción), pero ninguno conseguía explicar por completo la enorme pérdida neuronal observada en las demencias.
Era evidente que faltaba una pieza.
Comparación microscópica de células sin (izquierda) y con (derecha) signos de carioptosis. En las células afectadas, el núcleo aparece encogido y deformado, una de las características distintivas de este nuevo mecanismo de muerte celular identificado en el alzhéimer y la demencia frontotemporal. Cortesía: King’s College London
Cómo muere una neurona por carioptosis
Y esa pieza podría ser la carioptosis. El nombre procede del griego karyon, que significa núcleo, porque precisamente es ahí donde comienza todo el proceso.
En condiciones normales, el núcleo celular mantiene cuidadosamente protegido el ADN gracias a una envoltura formada por proteínas estructurales. Una de las más importantes es LaminB1, una especie de armazón que proporciona estabilidad a toda la estructura nuclear.
Los investigadores comprobaron que, cuando el estrés proteotóxico supera la capacidad de limpieza de la célula, comienza una reacción en cadena inesperada:
1️⃣ La LaminB1 pierde estabilidad.
2️⃣ La envoltura del núcleo empieza a deformarse.
3️⃣ El núcleo se encoge de forma progresiva.
4️⃣ Finalmente, termina fragmentándose y expulsando parte de su contenido al exterior de la célula mediante vesículas extracelulares antes de que la neurona muera.
Es un proceso completamente distinto del descrito hasta ahora.
Una auténtica demolición desde dentro
Las imágenes obtenidas durante el estudio muestran un proceso extraordinariamente llamativo. Mientras la neurona permanece aparentemente intacta, su núcleo comienza a perder su forma redondeada de manera lenta. Su estructura se vuelve irregular, la membrana nuclear se rompe y fragmentos del propio núcleo aparecen dispersos por el citoplasma.
Por último, parte del material nuclear es expulsado fuera de la célula.
Los autores describen este proceso como una auténtica degeneración nuclear progresiva, un fenómeno que precede a la muerte de la neurona y que parece ser consecuencia directa del exceso de proteínas tóxicas acumuladas en su interior.
El interruptor molecular
El estudio también identifica quién activa este mecanismo. La responsable parece ser una enzima denominada p38 MAP kinasa, conocida desde hace años por participar en numerosas respuestas celulares frente al estrés.
Los investigadores descubrieron que esta enzima modifica químicamente a la LaminB1 mediante un proceso llamado fosforilación. Ese pequeño cambio basta para volver inestable el armazón que sostiene el núcleo.
Cuando bloquearon experimentalmente la interacción entre p38 MAP kinase y LaminB1, las señales características de la carioptosis disminuyeron de forma notable tanto en neuronas de rata como en modelos experimentales de neurodegeneración.
Según explica Manolis Fanto, investigador del King's College de Londres y autor principal del trabajo:
🗣️ «Al dirigirnos específicamente a la interacción entre p38 MAP kinase y LaminB1 podríamos ralentizar el proceso de muerte celular, ganando tiempo para terapias mucho más precisas contra enfermedades neurodegenerativas».
Micrografía de neuronas del hipocampo de rata expuestas a neurotoxinas asociadas al alzhéimer. Estas sustancias favorecen la acumulación de proteínas tóxicas y desencadenan procesos de degeneración neuronal, como la carioptosis, que culminan con la muerte de las células nerviosas. Cortesía: Dr. Pascale Lacor / Northwestern University / https://www.nikonsmallworld.com/
Mucho más que cultivos celulares
Uno de los aspectos más sólidos del trabajo es que los resultados aparecen repetidamente en numerosos modelos experimentales.
Los científicos observaron el fenómeno de la carioptosis en células cultivadas, en neuronas de rata, en moscas del vinagre Drosophila modificadas genéticamente para reproducir enfermedades neurodegenerativas y también en neuronas humanas obtenidas a partir de células madre inducidas.
Pero el paso definitivo consistía en comprobar si el mismo fenómeno ocurría realmente en personas.
La prueba definitiva estaba en el cerebro humano
Para responder a esa pregunta, el equipo analizó tejido cerebral obtenido tras el fallecimiento de personas con alzhéimer y demencia frontotemporal.
Utilizando algoritmos de aprendizaje automático capaces de estudiar miles de neuronas de forma individual, clasificaron las células según distintas características relacionadas con la forma del núcleo, el tamaño celular y la distribución de LaminB1.
Los resultados fueron muy clarificadores, ya que en la corteza frontal de pacientes con alzhémer aproximadamente el 35 % de las neuronas presentaban características compatibles con un proceso de carioptosis, frente a solo alrededor del 15 % observado en cerebros envejecidos sin demencia.
Además, esas neuronas aparecían claramente sobrerrepresentadas tanto en los pacientes con Alzheimer como en aquellos con demencia frontotemporal.
Un hallazgo construido durante diez años
Para Rebecca Casterton, neurocientífica del UCT Neuroscience Institute, en la Universidad de Ciudad del Cabo (Sudáfrica), y primera autora del estudio, este hallazgo representa el resultado de muchos años de investigación.
🗣️ «La muerte y pérdida de células cerebrales impulsa muchos de los síntomas que experimentan las personas con demencia. Nuestro estudio descubre una nueva secuencia de acontecimientos químicos capaz de coordinar esa muerte celular. Hemos empezado a trazar el mapa de cómo funciona la carioptosis y esperamos que sirva de base para futuros avances en la investigación de la demencia».
Su compañero Manolis Fanto añade que el trabajo culmina diez años de investigación, iniciados cuando observaron este mecanismo en una enfermedad poco frecuente antes de descubrir que también estaba presente en algunas de las demencias más comunes.
¿Podría conducir a nuevos tratamientos?
Sí, pero todavía no. El descubrimiento no implica que exista una terapia inmediata para el alzhéimer. Hoy su manejo combina fármacos y medidas de apoyo para intentar ralentizar la evolución de la enfermedad y mantener la autonomía del paciente el mayor tiempo posible. Los medicamentos más utilizados, como los inhibidores de la acetilcolinesterasa y la memantina, ayudan a aliviar temporalmente algunos síntomas cognitivos y conductuales, pero no detienen la muerte de las neuronas.
En los últimos años también han comenzado a aprobarse anticuerpos dirigidos contra la proteína beta-amiloide —la proteína que se acumula en los cerebros enfermos— en algunos países, capaces de ralentizar modestamente la progresión de la enfermedad en fases iniciales. Sin embargo, ninguno de los tratamientos disponibles logra frenar por completo el proceso neurodegenerativo, lo que explica el enorme interés que despiertan descubrimientos como el de la carioptosis.
Lo que aporta esta última es algo quizá igual de importante: un nuevo objetivo terapéutico claramente identificado.
Si futuras investigaciones consiguen desarrollar fármacos capaces de bloquear específicamente la interacción entre p38 MAP kinase y LaminB1, tal vez sea posible ralentizar la destrucción de neuronas y ampliar el tiempo durante el cual otras terapias dirigidas contra las proteínas tóxicas puedan actuar con mayor eficacia.
En palabras de Sara Rodrigues, responsable científica del Alzheimer's Research UK:
🗣️ «Durante décadas hemos sabido que las proteínas tóxicas se acumulan en el alzhéimer y la demencia frontotemporal, pero no entendíamos exactamente cómo provocaban la pérdida de neuronas. Identificar la carioptosis supone un paso crucial hacia nuevos tratamientos capaces de detener o ralentizar esa pérdida celular».
Una nueva pieza para comprender las demencias
El alzhéimer sigue siendo una enfermedad extraordinariamente compleja. En ella intervienen proteínas anómalas, inflamación, alteraciones metabólicas, factores genéticos y múltiples mecanismos celulares que todavía no comprendemos completamente.
La carioptosis no explica por sí sola toda la enfermedad. Pero sí proporciona una explicación convincente de uno de sus episodios más decisivos: cómo una neurona sometida durante años al ataque de proteínas tóxicas acaba sucumbiendo.
Si futuros estudios confirman estos resultados y consiguen trasladarlos a la práctica clínica, este nuevo mecanismo de muerte neuronal podría convertirse en una de las piezas clave sobre las que construir la próxima generación de tratamientos contra el alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas.▪️(26-junion-2026)
PREGUNTAS & RESPUESTAS: Carioptosis y Alzhéimer
🧠 ¿Qué es la carioptosis?
Es un nuevo mecanismo de muerte celular caracterizado por la degeneración progresiva del núcleo de la neurona hasta provocar su destrucción.
🧠 ¿En qué enfermedades aparece?
Hasta ahora se ha identificado en el alzhéimer y la demencia frontotemporal, además de observarse en modelos experimentales de ELA.
🧠 ¿Es igual que la apoptosis?
No. Los investigadores demostraron que la carioptosis es distinta de la apoptosis y de otros mecanismos conocidos de muerte celular.
🧠 ¿Cuál es la proteína clave?
La proteína estructural LaminB1, cuya estabilidad depende de la acción de p38 MAP kinase.
🧠 ¿Existe ya un tratamiento basado en la carioptosis?
No. El hallazgo identifica una nueva diana terapéutica, pero todavía será necesario desarrollar y ensayar medicamentos específicos.
LO MÁS IMPORTANTE DEL ESTUDIO, EN 30 SEGUNDOS
Investigadores identifican un nuevo mecanismo de muerte celular denominado carioptosis.
El proceso aparece en cerebros de pacientes con Alzheimer y demencia frontotemporal (DFT).
La carioptosis comienza con el deterioro del núcleo de la neurona y culmina con su muerte.
El estudio identifica a p38 MAP kinase y LaminB1 como elementos clave del proceso.
Bloquear esta vía consiguió reducir los marcadores de carioptosis en modelos experimentales.
El hallazgo podría facilitar el desarrollo de nuevos tratamientos para ralentizar la neurodegeneración.
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Información facilitada por el King's College de Londres
Fuente: Casterton, R., Martinez-Cotrina, A., Barnard, J. et al. Karyoptosis mediates cell death and neurodegeneration upon proteotoxic stress. Nature Communications (2026). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-73802-w
