El «big bang» oculto del cáncer de colon: cómo un instante inicial decide el destino de los tumores
Un instante casi invisible marca el punto de no retorno del cáncer de colon: un «big bang» inmunitario en el que las células malignas aprenden a esconderse del sistema defensivo del cuerpo y sella así su destino «casi invencible» desde su origen.
Por Enrique Coperías
Imagen coloreada de células humanas de cáncer de colon en cultivo. Cortesía: Annie Cavanagh / Wellcome Collection
Los científicos han identificado un momento clave, casi invisible, en el que los tumores de colon sellan su destino frente al sistema inmunitario. Es una suerte de big bang biológico: un instante inicial de evasión inmunitaria que ocurre cuando el cáncer apenas comienza a formarse y que determina todo lo que vendrá después. A partir de ese punto, el tumor crece ya protegido, oculto a la vigilancia inmunitaria que debería destruirlo.
Un equipo internacional de investigadores liderado por Trevor Graham, Andrea Sottoriva y Eszter Lakatos, de los institutos británicos ICR y The Francis Crick Institute, junto con centros europeos, ha descrito en Nature Genetics cómo los cánceres de intestino logran, desde sus primeras células, escapar al control del sistema inmunitario.
Este hallazgo redefine la comprensión de la evolución tumoral y abre nuevas vías para la detección precoz y el diseño de terapias más precisas.
La guerra silenciosa entre el tumor y el sistema inmune
El cáncer no crece en solitario, ni en un mar de tranquilidad. Desde su origen, cada célula tumoral vive una guerra constante con el sistema inmunitario, que trata de identificar y eliminar a las células rebeldes. Para ello, las células sanas utilizan una especie de DNI molecular —el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)— que muestra fragmentos de proteínas al sistema inmune. Si entre esos fragmentos aparecen mutaciones sospechosas, las defensas actúan.
Pero los tumores desarrollan estrategias de escape inmunitario. Pueden dejar de mostrar sus credenciales, apagar genes que las producen o manipular el entorno para que los linfocitos no puedan entrar. Estas tácticas, conocidas como evasión inmunitaria, son una de las principales razones por las que algunos cánceres crecen a pesar de las defensas del cuerpo o resisten a las inmunoterapias.
Hasta ahora se pensaba que esa evasión se adquiría de manera gradual, a medida que el tumor evolucionaba. El nuevo estudio sugiere lo contrario: en el cáncer colorrectal, el tumor más frecuente en la población general, con más de 40.000 nuevos casos cada año solo en España, la fuga del control inmunitario ocurre casi al mismo tiempo que el tumor nace. Desde entonces, la batalla ya está decidida.
🗣️ «Algunos cánceres de intestino nacen para ser malos. La forma en que interactúan con el sistema inmunitario se establece muy pronto —explica el profesor Trevor Graham, director del Centro para la Evolución y el Cáncer en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres. Y añade—: La inmunoterapia y las vacunas contra el cáncer de intestino tienen un enorme potencial para tratar la enfermedad. Nuestra investigación sugiere que la relación de un cáncer de intestino con el sistema inmunitario no cambia demasiado a medida que crece. Si podemos atacar esa relación desde el principio, el tratamiento debería tener muchas más probabilidades de éxito».
Un mapa celular sin precedentes del cáncer colorrectal
Para llegar a esa conclusión, los investigadores analizaron veintinueve cánceres de colon a una resolución nunca antes alcanzada. En lugar de estudiar fragmentos grandes de tejido, diseccionaron el tumor glándula a glándula —495 microestructuras individuales— y aplicaron un análisis multiómico: secuenciaron el ADN, el ARN y la accesibilidad de la cromatina (la parte del genoma que está abierta o cerrada a la lectura celular).
Además, observaron el entorno tumoral con técnicas de imagen de alta precisión y compararon los resultados con adenomas, pólipos benignos que a veces preceden al cáncer de colon.
La imagen resultante es la de un ecosistema tumoral complejo pero sorprendentemente coherente: los mecanismos de escape inmunitario no aparecen al azar, sino que son universales y muy precoces. En las primeras fases, las células cancerosas que logran esquivar la vigilancia inmune expanden su linaje como si hubieran ganado una carrera evolutiva. A partir de ahí, todo el tumor colorrectal comparte su mismo perfil de invisibilidad.
La huella epigenética del camuflaje
Uno de los hallazgos más llamativos es que este camuflaje no depende solo de mutaciones genéticas, sino también de modificaciones epigenéticas, esto es, cambios químicos que alteran cómo se empaqueta y lee el ADN sin modificar su secuencia original.
El equipo de científicos descubrió que muchas células cancerosas cierran a cal y canto zonas clave del genoma —promotores de genes implicados en la presentación de antígenos—, lo que impide que produzcan las proteínas necesarias para alertar al sistema inmune. En la práctica, esas células se vuelven invisibles a las defensas del organismo. En algunos casos, la cromatina que controla esos genes permanece cerrada durante toda la evolución del tumor, una especie de silencio epigenético irreversible.
Este mecanismo resulta tan eficaz que incluso sustituye a las mutaciones clásicas de escape. En casi todos los pacientes, los investigadores encontraron pérdidas de accesibilidad en el ADN de estos genes sin que existieran mutaciones en ellos. «El tumor puede apagar sus alarmas sin cambiar su secuencia genética», resumen los autores.
🗣️ «Nuestro grupo de investigación ha investigado y encontrado respuestas sobre cómo las células cancerosas logran volverse invisibles para el sistema inmunitario —añade la doctora Eszter Lakatos, bióloga matemática en la Universidad Tecnológica de Chalmers y la Universidad de Gotemburgo. Y continúa—: Tenemos la esperanza de que estos conocimientos conduzcan finalmente a tratamientos más específicos, eficaces y tempranos, además de la cirugía».
Imágenes de tomografía computerizada coloreadas de un cáncer colorrectal. La nueva investigacion revela que tras un único big bang inmunitario, el cáncer adquiere su identidad inmunológica —decidiendo qué antígenos mostrará, cuáles ocultará y cómo manipulará su entorno— y evoluciona a partir de ese patrón inicial. Imagen tratada con Grok
Cuando el tumor gana antes de empezar
El trabajo también muestra que la evasión inmunitaria aparece mucho antes de lo esperado. En los adenomas, los investigadores apenas encontraron mutaciones o señales de escape, pero en cuanto las células se transformaban en cáncer, esos mecanismos ya estaban plenamente activados.
En otras palabras, el big bang del cáncer de colon ocurre justo en la transición entre lesión benigna y tumor maligno.
Ese instante inicial marca el futuro del cáncer: las células tumorales que ya han aprendido a esconderse son las que proliferan y dominan el tumor. Las diferencias posteriores entre regiones superficiales o invasivas o entre metástasis y tumor primario son mínimas. Las variaciones inmunológicas dentro de un mismo cáncer colorrectal son más bien ecos locales de esa decisión fundacional.
Microambientes hostiles y treguas inmunitarias
Además de estudiar el genoma tumoral, los científicos mapearon el microambiente del cáncer, el terreno donde se libra la batalla. Allí encontraron otra forma de evasión: la exclusión inmunitaria. En las zonas superficiales e invasivas, los linfocitos citotóxicos (células T) estaban notablemente ausentes o mantenidos a distancia, mientras que abundaban células T reguladoras, que suprimen la respuesta inmune, y fibroblastos, que remodelan el entorno para hacerlo más impermeable.
La situación cambia ligeramente en los márgenes invasivos, donde el tumor se encuentra con el tejido sano. Allí, las células inmunes son más abundantes y se produce una suerte de frontera viva en la que el sistema inmune intenta reaccionar, y el tumor responde elevando la expresión de proteínas inhibidoras como PD-L1, que frenan la acción de los linfocitos.
Es un equilibrio inestable, una escaramuza constante que apenas altera el curso general del cáncer, pero que ofrece pistas sobre los lugares donde podría intervenir la inmunoterapia.
El universo tumoral y el «big bang» inmunitario
El modelo que emerge de este estudio es el de un universo tumoral que se expande desde un único acontecimiento inicial. En ese big bang inmunitario, el tumor adquiere su identidad inmunológica: qué antígenos mostrará, cuáles silenciará y cómo manipulará su entorno. A partir de ahí, su evolución se rige por ese patrón, con poca influencia de los conflictos posteriores.
Esto explicaría por qué muchos cánceres colorrectales no responden a los tratamientos con inhibidores de puntos de control inmunitario, que funcionan mejor cuando el sistema de defensa aún puede reconocer al tumor. Si la evasión inmunitaria ya está sellada desde el inicio, reactivar esa respuesta resulta mucho más difícil.
🗣️ «Para vencer el cáncer colorrectal en todos los pacientes, necesitamos comprender qué ocurre en las etapas más tempranas de la enfermedad —señala la doctora Catherine Elliott, directora de investigación en el Cancer Research UK—. Por muy diferentes que puedan parecer los tumores de intestino, un momento definitorio al comienzo marca una gran diferencia en la forma en que el cáncer crece».
En palabras de Elliot, «el cáncer intestinal tiene una capacidad insidiosa para resistir el tratamiento. La inmunoterapia está empezando a funcionar bien en algunos pacientes, pero no en todos. Esta investigación nos ayuda a entender por qué, además de ofrecernos nuevas claves para hacer que la inmunoterapia funcione mejor frente al cáncer colorrectal».
Nuevas estrategias terapéuticas: mirar al origen
Sin embargo, los resultados también abren nuevas oportunidades. Si los investigadores pueden identificar las señales de esa evasión temprana, podrían diseñar métodos de diagnóstico precoz que detecten los tumores colorrectales justo cuando cruzan esa frontera biológica. También podrían desarrollarse terapias preventivas o combinadas que modifiquen la epigenética de las células tumorales, por ejemplo, reabriendo los genes silenciados que las hacen invisibles, y refuercen la acción del sistema inmune.
Los autores del estudio sugieren en su artículo que algunos factores epigenéticos, como la proteína NFIC —detectada como regulador potencial de los genes silenciados—, podrían convertirse en nuevas dianas terapéuticas. En otros tipos de cáncer, su inhibición ha mostrado reactivar la respuesta inmunitaria. Fármacos epigenéticos capaces de modular la cromatina o reprogramar el microambiente tumoral podrían, en el futuro, devolver visibilidad a las células cancerosas.
🗣️ «Al rastrear las fases más tempranas del cáncer de intestino, el equipo de investigación ha arrojado una nueva luz muy valiosa sobre un mecanismo que podría conducir a tratamientos más específicos, eficaces y precoces —manifiesta Tom Collins, responsable de investigación en ciencias del descubrimiento en la Wellcome Trust. Y añade—: Este es un ejemplo poderoso de la ciencia del descubrimiento. La investigación a este nivel molecular ha proporcionado una comprensión más profunda de cómo se desarrolla el cáncer de intestino, lo que podría traducirse en mejores resultados de salud para los pacientes a largo plazo».
Más allá del colon: implicaciones globales
Aunque el estudio se centra en el cáncer colorrectal, sus implicaciones van más allá. La idea de un big bang inmunitario podría aplicarse a otros tipos de tumores que muestran un patrón similar: un comienzo explosivo seguido de una evolución estable y silenciosa. Si se confirma, cambiaría la manera de entender el cáncer: no como una serie de mutaciones acumuladas gradualmente, sino como un proceso que se define en sus primeros instantes.
«Los cánceres de colon no están librando una guerra continua con el sistema inmune —escriben los autores—. Tras esa primera expansión, las hostilidades cesan: el tumor ya ha ganado su invisibilidad». Lo que queda después son pequeñas escaramuzas, en las que grupos reducidos de células inmunes tratan de abrir brechas en un enemigo que se fortificó desde el principio.
El desafío, ahora, es encontrar la forma de retroceder a ese momento fundacional y revertir el destino del cáncer colorrectal.▪️
Información facilitada por el Cancer Research UK
Fuente: Lakatos, E., Gunasri, V., Zapata, L. et al. Epigenetically driven and early immune evasion in colorectal cancer evolution. Nature Genetics (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-025-02349-1
