Causas de la depresión: un hallazgo científico revela el papel de la proteína Numb y abre la puerta a nuevos tratamientos antidepresivos
Un equipo internacional ha identificado cómo la proteína Numb bloquea los mecanismos naturales del cerebro contra la depresión y explica por qué los antidepresivos clásicos fallan en pacientes mayores. Este hallazgo abre la puerta a nuevos tratamientos que reactivan la neurogénesis y restauran la resiliencia mental.
Por Enrique Coperías
¿Por qué los antidepresivos son menos eficaces en mayores? Porque una proteína conocida como Numb bloquea la vía protectora del FGFR1, lo que reduce la formación de nuevas neuronas y dificulta la respuesta a los tratamientos. Foto: Brut Carniollus
La depresión mayor sigue siendo uno de los grandes desafíos de la medicina moderna. Con más de 300 millones de personas afectadas en todo el mundo, es la principal causa de discapacidad global y un factor de riesgo de primer orden para el suicidio. «La depresión es distinta de los cambios habituales del estado de ánimo y los sentimientos sobre el día a día. Puede afectar a todos los ámbitos de la vida, incluidas las relaciones familiares, de amistad y las comunitarias. Puede deberse a problemas en la escuela y laborales o causarlos», dice la OMS en un informe de 2023. En él también se apunta que la depresión es aproximadamente un 50% más frecuente entre las mujeres que entre los hombres.
Durante décadas, los tratamientos para la depresión se han apoyado en la llamada hipótesis de la serotonina, que asocia la enfermedad a desequilibrios en neurotransmisores como la serotonina, la dopamina y la noradrenalina. Sin embargo, esta visión ha demostrado ser insuficiente: entre un 30% y un 40% de los pacientes no responde adecuadamente a los fármacos clásicos, como los ISRS y tricíclicos, cuya eficacia se centra en estos mensajeros cerebrales.
En este contexto, un equipo de investigadores surcoreanos ha dado un paso crucial hacia la comprensión de las causas biológicas de la depresión. El trabajo, liderado por el profesor Won Do Heo, de la Universidad KAIST (Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea), en colaboración con la médica forense Minju Lee del Servicio Nacional Forense y el patólogo Seokhwi Kim de la Universidad de Ajou, ofrece una nueva narrativa sobre la enfermedad. Aseguran que más que un fallo químico generalizado, la depresión podría ser consecuencia de la desregulación de rutas de señalización específicas dentro de las neuronas.
El hipocampo y la depresión: el papel del FGFR1
Los investigadores centraron su atención en el hipocampo, una región cerebral importante para la memoria y las emociones, especialmente en una de sus puertas de entrada: la circunvolución dentada o dentate gyrus. Esta zona resulta fundamental para la formación de nuevos recuerdos, la regulación del estado de ánimo y la neurogénesis adulta, es decir, la capacidad del cerebro de generar nuevas neuronas incluso en personas mayores.
A partir del análisis de tejido cerebral post mortem de pacientes que habían fallecido por suicidio, el equipo detectó una señal llamativa: una sobreexpresión del receptor FGFR1 (Fibroblast Growth Factor Receptor 1) en la circunvolución dentada de los pacientes con depresión.
Lejos de ser un mero exceso dañino, este aumento parecía obedecer a un intento de defensa natural por parte del cerebro. El receptor FGFR1 actúa como un receptor de factores de crecimiento y desencadena cascadas de señales que promueven el crecimiento y la supervivencia neuronal. Su sobreactivación podría interpretarse como un esfuerzo del cerebro deprimido por regenerarse y contrarrestar los efectos devastadores del estrés crónico y del exceso de cortisol.
De la defensa natural a la evidencia experimental
Para confirmar esta hipótesis, el equipo de científicos, coordinado por Seokhwi Kim, del Departamento de Ciencias Biomédicas en la Universidad Ajou, recurrió a dos modelos animales clásicos de depresión:
✅ El modelo de corticosterona: se basa en la administración crónica de corticosterona, que es la principal hormona del estrés en roedores y el equivalente al cortisol en humanos.
✅ El modelo de estrés impredecible crónico: consiste en exponer a los roedores, de forma diaria y durante varias semanas, a una serie de estresores leves pero impredecibles, cambios de jaula, ruidos, inclinación del hábitat, periodos de luz alterados, comida restringida ypequeñas sacudidas. La clave es la imprevisibilidad: el animal no sabe qué estresor vendrá, lo que genera un estado de estrés crónico sostenido
Pues bien, en ambos casos, los investigadores observaron que el estrés inducía un aumento notable del FGFR1 en el hipocampo de los ratones.
Luego crearon ratones modificados genéticamente en los que FGFR1 estaba eliminado de forma selectiva en la circunvolución dentada. El resultado fue que estos animales se volvían mucho más vulnerables al estrés y desarrollaban síntomas depresivos más rápido. En palabras sencillas: el FGFR1 funciona como un escudo natural contra la depresión.
La ruta FGFR1–Notch–BDNF: un antidepresivo natural del cerebro
El siguiente paso fue desentrañar cómo este receptor ejercía su efecto protector. Para ello, Kim y sus colegas desplegaron una herramienta de vanguardia: la optogenética, que permite activar proteínas específicas mediante la luz. Desarrollaron un sistema llamado optoFGFR1, que es capaz de encender este receptor en las neuronas del hipocampo con un simple destello azul.
El experimento reveló una nueva ruta de señalización molecular: la activación del FGFR1 ponía en marcha la vía de Notch, que a su vez desencadenaba la producción del conocido actor neurotrófico derivado del cerebro o FNDC. Esta cascada bioquímica —FGFR1–Notch–FNDC— resultó ser un potente inductor de la neurogénesis hipocampal adulta, ya que reactivaba la capacidad del organismo para generar nuevas neuronas.
Y lo más relevante: los ratones en los que se estimulaba esta ruta mostraban comportamientos antidepresivos, como mayor interés por estímulos placenteros y reducción de la apatía. En otras palabras, la ruta FGFR1–Notch–FNDC funciona como un antidepresivo natural del encéfalo.
La depresión no se debe solo a un déficit de neurotransmisores, sino también a la desregulación de rutas moleculares en el hipocampo, especialmente la vía FGFR1–Notch–FNDC. Imagen de Brigitte182
El freno del envejecimiento: la proteína Numb
El panorama se complica cuando entra en juego un factor ineludible: el envejecimiento. Al repetir los experimentos en modelos animales de depresión en edad avanzada, los científicos comprobaron con sorpresa que la activación del FGFR1 ya no producía efectos antidepresivos.
La explicación estaba en una proteína llamada Numb. Este regulador celular, conocido por interferir en la vía Notch, aparecía descontroladamente sobreexpresado en los cerebros añosos. Numb actuaba como un bloqueador de la autopista FGFR1–Notch–FNDC, ya que impedía que la cascada protectora funcionara.
El hallazgo también fue corroborado en muestras humanas: en los cerebros de pacientes mayores con depresión, los niveles de Numb estaban significativamente más elevados que en los de pacientes más jóvenes o en controles sanos.
Esto aporta una explicación concreta a un problema clínico largamente observado: los pacientes de edad avanzada suelen responder peor a los antidepresivos convencionales.
Restaurar la resiliencia: cómo apagar Numb devuelve la neurogénesis
Pero no todo son malas noticias. La parte más esperanzadora llegó cuando los investigadores decidieron ir un paso más allá. Si Numb era el gran saboteador, ¿qué pasaría si se reducía su actividad?
Utilizando herramientas de regulación genética (shRNA), consiguieron suprimir el Numb en ratones deprimidos de edad avanzada. En paralelo, activaron el FGFR1 con optogenética. El resultado fue espectacular: la neurogénesis volvió a dispararse y los animales recuperaron comportamientos normales, como la preferencia por el azúcar (un indicador de placer en roedores) y la reducción de la inmovilidad en test de estrés.
En términos clínicos, esto equivale a devolver la resiliencia biológica frente a la depresión incluso en cerebros envejecidos.
El factor a tener más en cuenta
«Este estudio es significativo porque muestra que la depresión no solo puede deberse a daños neuronales simples, sino también a la desregulación de rutas específicas de señalización —dice el profesor Won Do Heo, líder del equipo. Y añade—: En particular, identificamos la razón molecular de por qué los antidepresivos son menos efectivos en pacientes mayores, y esperamos que esto abra la puerta a nuevas estrategias terapéuticas dirigidas contra la proteína Numb”.
En palabras del profesor Heo, «la combinación de la experiencia del KAIST en neurociencia con las tecnologías de análisis forense cerebral del Servicio Nacional Forense constituye un puente entre la investigación básica en psiquiatría y las aplicaciones clínicas».
Por su parte, la médica forense Minju Lee resalta que el uso de tejido cerebral humano post mortem permitió observar directamente las diferencias moleculares en pacientes que padecieron depresión grave y murieron por suicidio, aportando un nivel de evidencia difícil de obtener de otra manera.
Y el patólogo Kim añade «que este tipo de estudios ayudan a comprender no solo la enfermedad mental, sino también su progresión con la edad, una dimensión frecuentemente olvidada en la investigación en psiquiatría».
Hacia una nueva generación de antidepresivos
El descubrimiento del eje FGFR1–Notch–FNDC y del papel inhibidor del Numb abre múltiples caminos. En el futuro, podrían desarrollarse fármacos para la depresión capaces de:
✅ Estimular FGFR1 de forma controlada, potenciando la neurogénesis hipocampal.
✅ Bloquear la acción de Numb, restaurando la eficacia de las defensas naturales del cerebro, especialmente en personas mayores.
✅ Combinar ambas estrategias para superar la resistencia a los tratamientos actuales para la depresión.
Se trata de un enfoque radicalmente distinto al de los antidepresivos clásicos, que se centran en la química de la sinapsis. Aquí, la apuesta es reactivar la maquinaria regenerativa del cerebro.
Jongpil Shin (izquierda) y Won Do Heo, dos de los autores del estudio que concluye que la depresión no se debe solo a un déficit de neurotransmisores, sino también a la desregulación de rutas moleculares en el hipocampo, especialmente la vía FGFR1–Notch–FNDC. Cortesía: KAIST
Una nueva narrativa sobre la depresión
Como todo avance científico, este estudio también tiene ciertas limitaciones. Buena parte de los resultados proviene de modelos animales, y, aunque las evidencias en tejidos humanos son sólidas, será necesario, cunado toque, verificar la seguridad y la eficacia de estas intervenciones en ensayos clínicos.
Además, los estudios se centraron principalmente en varones, tanto humanos como animales, por lo que será esencial ampliar la investigación a poblaciones femeninas para entender posibles diferencias de género.
Más allá de los datos técnicos, este trabajo introduce un cambio narrativo: la depresión ya no debe entenderse solo como un déficit de neurotransmisores, sino como un choque entre mecanismos de defensa del cerebro y factores que los sabotean con la edad.
En esta historia molecular, el FGFR1 es el héroe que intenta sostener la resiliencia del hipocampo mediante la neurogénesis, mientras que Numb aparece como el antagonista que bloquea ese esfuerzo, especialmente en los cerebros envejecidos.
Restaurar la capacidad del cerebro para curarse a sí mismo
La investigación, publicada en la revista Experimental & Molecular Medicine, marca un antes y un después en la comprensión de la depresión, según el patólogo Kim. Al identificar la ruta FGFR1–Notch–FNDC como motor de la neurogénesis y de efectos antidepresivos, y al descubrir el papel bloqueador de Numb en los pacientes de edad avanzada, se abre un horizonte terapéutico inédito.
Si estos hallazgos se confirman en ensayos clínicos, podríamos estar ante la antesala de una nueva generación de antidepresivos, no centrados en modificar neurotransmisores, sino en restaurar la capacidad del cerebro de curarse a sí mismo.
Tal y como dice el profesor Heo, «hemos encontrado la razón molecular por la que la depresión en la vejez se vuelve más resistente. Ahora, el reto es transformar este conocimiento en nuevas terapias antidepresivas que devuelvan la esperanza a millones de pacientes en todo el mundo». ▪️
Información facilitada por el KAIST
Fuente: Shin, J., Oh, H., Park, J.H. et al. Dysregulation of FGFR1 signaling in the hippocampus facilitates depressive disorder. Experimental & Molecular Medicine (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-025-01519-9
