La esquizofrenia es mucho más compleja de lo que creíamos: una nueva cartografía genética identifica 766 genes asociados a la enfermedad
Un innovador estudio genético saca a la luz cientos de genes que participan en la esquizofrenia de forma interconectada. El hallazgo amplía de forma drástica el mapa biológico de uno de los trastornos mentales más enigmáticos.
Por Enrique Coperías, periodista científico
Recreación artística de las complejas redes genéticas que intervienen en la esquizofrenia. El nuevo estudio muestra que cientos de genes interconectados influyen en el riesgo de desarrollar la enfermedad, revelando una arquitectura biológica mucho más compleja de lo que se pensaba. Crédito: IA-DALL-E-RexMolón Producciones
Los científicos llevan años buscado las raíces genéticas de la esquizofrenia sin lograr reconstruir por completo el camino que conduce desde el ADN hasta la enfermedad. Sabían que cientos de variantes genéticas estaban implicadas, pero desconocían cómo ejercían realmente su influencia sobre el cerebro. El principal obstáculo es que la mayoría de ellas no alteran directamente los genes, sino que se esconden en regiones reguladoras del ADN que controlan cuándo, dónde y en qué medida aquellos se activan.
Ahora, un estudio publicado en la revista Nature Genetics propone una nueva forma de entender ese complejo entramado biológico y nos descubre que la arquitectura genética de la enfermedad es mucho más sofisticada de lo que se pensaba.
La investigación, liderada por científicos del Lieber Institute for Brain Development (Estados Unidos), ha desarrollado una estrategia capaz de rastrear no solo las influencias genéticas locales —las que actúan cerca de un gen—, sino también las conexiones genéticas a distancia entre distintos genes que forman redes funcionales dentro del cerebro.
Gracias a este enfoque, los autores han conseguido identificar 766 genes asociados a la esquizofrenia, de los cuales 641 no habían sido detectados previamente mediante los métodos habituales.
¿Qué es la esquizofrenia?
El hallazgo no solo amplía de forma espectacular el catálogo de genes implicados en el trastorno, sino que también refuerza una idea cada vez más aceptada: la esquizofrenia no surge por la alteración de unos pocos genes concretos, sino por perturbaciones en complejas redes biológicas que afectan simultáneamente a múltiples procesos cerebrales.
Hay que recordar que la esquizofrenia es un trastorno mental grave que afecta a la percepción de la realidad, el pensamiento, las emociones y el comportamiento. Quienes la padecen pueden perder el contacto con la realidad, dificultando su capacidad para distinguir entre experiencias reales e irreales, mantener un empleo o cuidar de sí mismos. Entre sus síntomas más frecuentes se encuentran:
✅ Alucinaciones.
✅ Delirios.
✅ Alteraciones cognitivas.
✅ Problemas de atención y memoria.
✅ Dificultades en las relaciones sociales.
✅ Aplanamiento afectivo (falta de expresión emocional) yanhedonia (incapacidad para sentir placer).
Sin duda alguna, la esquizofrenia es uno de los trastornos psiquiátricos más heredables. Los estudios con gemelos estiman que entre el 60 % y el 80 % del riesgo de desarrollar la enfermedad depende de factores genéticos. Sin embargo, convertir esa información en una explicación biológica ha resultado extremadamente difícil.
Durante la última década, los grandes estudios de asociación genética han identificado cientos de variantes relacionadas con la enfermedad. Pero existe un problema: la inmensa mayoría de ellas se localizan fuera de los genes y no alteran directamente proteínas. Su efecto parece consistir en modificar la actividad genética, regulando la expresión génica de otros genes.
La esquizofrenia afecta a la forma en que el cerebro procesa la información, las emociones y la percepción de la realidad. El nuevo estudio revela que detrás de estos cambios existen complejas redes de interacción entre cientos de genes distribuidos por todo el genoma. Foto de Elisaveta Bunduche en Unsplash
Qué son los TWAS
Para estudiar este fenómeno surgieron los llamados estudios de asociación transcriptómica o TWAS (Transcriptome-Wide Association Studies), que intentan predecir cómo las variantes genéticas afectan a la expresión de los genes y cómo esos cambios se relacionan con una enfermedad. Sin embargo, la mayoría de estas herramientas solo analizan las influencias locales, conocidas como efectos cis, es decir, variantes situadas relativamente cerca del gen que regulan.
El nuevo trabajo, liderado por Giulio Pergola, del Departamento de Biomedicina Traslacional y Neurociencia, en la Universidad de Bari Aldo Moro (Italia), parte de una hipótesis diferente: ¿qué ocurre si muchas de las variantes asociadas a la esquizofrenia ejercen su influencia a través de redes genéticas distribuidas por todo el genoma?
➡️ Según explican los autores, «la regulación genética de la esquizofrenia no puede entenderse únicamente observando los genes de forma aislada». A su juicio, una parte importante del riesgo genético emerge de redes de genes que interactúan entre sí y se regulan mutuamente a través de complejos mecanismos biológicos distribuidos por todo el genoma.
Un nuevo enfoque para estudiar las redes genéticas del cerebro
Para responder a esta pregunta, Pergola y sus colegas analizaron datos de secuenciación de ARN procedentes de seis regiones cerebrales humanas obtenidas tras la muerte de pacientes, entre ellas la corteza prefrontal dorsolateral, el hipocampo, la amígdala y distintas áreas de la corteza cingulada.
A partir de esos datos construyeron dos nuevos modelos matemáticos llamados INGENE y MODULE.
La idea es relativamente sencilla. En lugar de estudiar cada gen por separado, estos sistemas analizan grupos de genes que suelen activarse conjuntamente y forman auténticas redes funcionales. Si varios genes trabajan de menera coordinada, una alteración genética en uno de ellos puede propagarse a otros nodos de la red, incluso aunque se encuentren en regiones muy alejadas del ADN.
Es algo parecido a una red social: un cambio en el comportamiento de una persona puede terminar afectando a individuos que ni siquiera conocen directamente a esa persona. Del mismo modo, una variante genética puede modificar la actividad de genes distantes mediante una cadena de interacciones regulatorias.
Los investigadores denominan a estos mecanismos efectos trans, en contraposición a los efectos cis tradicionales.
Miles de genes salen de su escondite
Cuando los invstigadores compararon sus nuevos modelos con los métodos convencionales, los resultados fueron sorprendentes.
Los sistemas basados en redes genéticas fueron capaces de predecir la actividad de muchos más genes que los modelos tradicionales. En algunos casos llegaron a identificar hasta 1,8 veces más genes cuya expresión podía inferirse de forma fiable a partir de la información genética.
Además, aunque las señales trans individuales son más débiles que las locales, aportaban información complementaria que los modelos clásicos pasaban por alto. Cuando los investigadores combinaron ambos enfoques —local y de red— obtuvieron predicciones significativamente más precisas sobre la actividad genética cerebral.
«Los efectos genéticos a distancia aportan información que los modelos convencionales no son capaces de capturar», señalan los autores. La integración de las influencias locales y las que operan a través de redes de coexpresión ofrece, según sostienen, una visión mucho más completa de cómo las variantes genéticas alteran el funcionamiento del cerebro.
En total, la integración de todos los modelos permitió caracterizar con éxito 18.744 genes en distintas regiones cerebrales.
🗣️ «La mayoría de los estudios genéticos han buscado la luz que hay debajo de la farola, centrándose únicamente en los genes cercanos a las variantes de ADN asociadas a la enfermedad», afirma Pergola. Y añade Al incorporar redes de coexpresión génica, básicamente hemos encendido las luces de todo el barrio, revelando cómo las variantes genéticas distantes se coordinan para construir la base genética de la esquizofrenia».
Los investigadores identificaron 766 genes asociados a la esquizofrenia, incluidos 641 que nunca habían sido detectados por estudios transcriptómicos previos. Muchos de ellos están relacionados con la comunicación entre neuronas, la organización de las sinapsis y el funcionamiento de los circuitos cerebrales. Foto de Joshua Rondeau en Unsplash
El análisis de más de 100.000 personas
La verdadera prueba llegó después. En efecto, los autores aplicaron su metodología a datos genéticos procedentes de 62 cohortes internacionales del Consorcio de Genómica Psiquiátrica (PGC), que incluían información de 102.613 personas.
Tras analizar casi 100.000 asociaciones potenciales entre genes y enfermedad, identificaron 766 genes relacionados con la esquizofrenia. De ellos, 381 mostraban una actividad aumentada en los pacientes esquzofrénicos, mientras que 414 aparecían reducidos.
Lo más llamativo fue que 641 de esos genes nunca habían aparecido en estudios transcriptómicos previos sobre la enfermedad.
➡️ «La regulación genética distal está revelando una parte de la biología de la esquizofrenia que había permanecido oculta para los enfoques transcriptómicos convencionales», concluyen los investigadores. De hecho, la mayoría de los nuevos genes identificados surgieron precisamente gracias al análisis de estas conexiones genéticas a larga distancia.
En otras palabras, buena parte de la biología genética de la esquizofrenia permanecía oculta porque los métodos tradicionales no eran capaces de detectar los efectos regulatorios que operan a través de redes distribuidas.
Genes relacionados con la comunicación neuronal
El estudio también aporta pistas sobre qué procesos biológicos podrían estar alterados.
Los análisis apuntaban a señales especialmente fuertes en genes relacionados con procesos fundamentales para la comunicación entre neuronas. Principamente estos tres:
1️⃣ La organización de las sinapsis. Estas sinapsis son los puntos de contacto a través de los cuales las neuronas intercambian información. Alteraciones en los genes que participan en su formación, mantenimiento y reorganización pueden afectar a la eficiencia de las conexiones neuronales y modificar la forma en que el cerebro procesa la información.
2️⃣ Los mecanismos de transporte vesicular. Las neuronas utilizan pequeñas estructuras llamadas vesículas para almacenar y transportar neurotransmisores, las moléculas químicas que transmiten señales entre células nerviosas. Si este sistema de transporte se vuelve menos eficiente, la comunicación neuronal puede verse alterada, afectando a funciones como la memoria, la atención o el pensamiento.
3️⃣ El tráfico de receptores neuronales. Estos son proteínas situadas en la superficie de las neuronas que reciben los mensajes químicos enviados por otras células. Los investigadores encontraron indicios de alteraciones en los mecanismos que regulan su desplazamiento, reciclaje y distribución, un proceso esencial para ajustar la intensidad de las señales nerviosas y mantener el correcto funcionamiento de los circuitos cerebrales.
Escáneres cerebrales que muestran un aumento progresivo de la actividad de las células inmunitarias del cerebro (en naranja), desde individuos sanos hasta personas con alto riesgo y pacientes con esquizofrenia. Diversos estudios sugieren que la inflamación cerebral y la activación inmunitaria podrían desempeñar un papel importante en el desarrollo del trastorno. Cortesía: Medical Research Council’s of Clinical Sciences Centre
El sistema inmunitario vuelve a aparecer entre los sospechosos
Pero quizá el resultado más interesante fue la aparición recurrente de genes vinculados al sistema inmunitario.
Las rutas relacionadas con el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), una pieza esencial de las defensas del organismo, aparecieron enriquecidas en varias regiones cerebrales. Esta observación encaja con una creciente línea de investigación que sugiere que algunos mecanismos inmunitarios desempeñan un papel importante en el desarrollo de la esquizofrenia.
La idea de que un trastorno psiquiátrico pueda estar influido por procesos inmunológicos ha ganado fuerza durante los últimos años, y este estudio aporta nuevas evidencias en esa dirección.
Diferentes neuronas, diferentes alteraciones
Otro resultado relevante es que los cambios genéticos no afectan por igual a todas las células cerebrales.
Los investigadores observaron patrones distintos según la región del cerebro analizada. Algunas alteraciones aparecían principalmente en neuronas excitadoras del hipocampo y la corteza prefrontal, mientras que otras afectaban a interneuronas inhibitorias productoras de GABA —el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro humano—o a células madre neuronales.
Esta diversidad podría ayudar a explicar por qué la esquizofrenia presenta síntomas tan variados, que van desde alucinaciones y delirios hasta alteraciones cognitivas, emocionales y sociales.
Un nuevo mapa para una enfermedad extremadamente compleja
En palabras de Fabiana Rossi, bióloga de la Universidad de Bari Aldo Moro y autora principal del estudio, «la esquizofrenia no parece depender de unos pocos genes de gran efecto, sino de la interacción de numerosos elementos distribuidos en redes regulatorias que se extienden por todo el genoma».
Su trabajo sugiere que muchas variantes genéticas influyen en la enfermedad de manera indirecta, actuando sobre programas coordinados de expresión génica que conectan distintas regiones cerebrales y diferentes tipos celulares.
«La esquizofrenia presenta una arquitectura genética profundamente poligénica y basada en redes», argumentan los investigadores. En lugar de depender de unos pocos genes determinantes, la enfermedad parece surgir de la interacción de múltiples vías biológicas que actúan de forma coordinada para alterar la actividad cerebral.
Aunque estos hallazgos todavía no se traducen en nuevos tratamientos, proporcionan algo igual de importante: una hoja de ruta mucho más detallada de los mecanismos biológicos implicados.
🗣️ «Este trabajo demuestra que el riesgo de esquizofrenia no se debe solo a la acción sucesiva de genes individuales, sino a la forma en que las redes de genes actúan de forma conjunta— afirma Daniel Weinberger, director del Lieber Institute for Brain Development, en Estados Unidos. Y concluye—: Comprender estos programas genéticos coordinados nos acerca a la psiquiatría de precisión, en la que los tratamientos pueden adaptarse al perfil biológico específico de cada persona».
Y cuanto mejor aprendamos a escuchar esas conversaciones, más cerca estaremos de entender los orígenes genéticos de la esquizofrenia.▪️(22-junio-2026)
GENÉTICA Y NEUROCIENCIA
PREGUNTAS & RESPUESTAS: Esquizofrenia y Genes
🧬 ¿Cuántos genes asociados a la esquizofrenia se identificaron en el nuevo estudio?
Los investigadores identificaron 766 genes relacionados con la enfermedad.
🧬 ¿Cuántos genes son completamente nuevos?
Un total de 641 genes no habían sido detectados anteriormente mediante estudios transcriptómicos similares.
🧬 ¿Por qué es importante este hallazgo?
Porque revela mecanismos genéticos ocultos que ayudan a explicar mejor cómo se desarrolla la esquizofrenia.
🧬 ¿Se traducirá en nuevos tratamientos?
No de forma inmediata, pero proporciona nuevas pistas para el desarrollo de futuras terapias y estrategias de medicina personalizada.
🧬 ¿Qué aporta de nuevo este estudio respecto a investigaciones anteriores?
Por primera vez se incorporan de forma sistemática los efectos genéticos a larga distancia dentro de redes de coexpresión genética cerebral, ampliando significativamente el número de genes asociados a la enfermedad.
LO MÁS IMPORTANTE DEL ESTUDIO, EN 30 SEGUNDOS
Científicos han identificado 766 genes asociados a la esquizofrenia mediante un nuevo análisis basado en redes genéticas.
641 de esos genes son nuevos y no habían sido detectados por estudios transcriptómicos anteriores.
El trabajo demuestra que muchas variantes genéticas influyen en la enfermedad mediante redes de regulación genética a larga distancia.
Los hallazgos refuerzan la idea de que la esquizofrenia es una enfermedad extremadamente compleja y poligénica.
El estudio se publica en la revista Nature Genetics.
CANNABIS Y TRASTORNOS PSIQUIATRICOS
Información facilitada por el Lieber Institute for Brain Development
Fuente: Rossi, F., Sportelli, L., Kikidis, G. C. et al.Co-expression-based models improve eQTL predictions for transcriptome-wide association studies and highlight new schizophrenia-associated genes.Nature Genetics (2026). DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-026-02646-3
