Descubren dos prometedoras dianas terapéuticas contra el cáncer y los trastornos del neurodesarrollo

Un equipo suizo ha descubierto dos proteínas clave que controlan cómo las células activan sus genes, un hallazgo que podría transformar el tratamiento del cáncer y el autismo. MLF2 y RBM15 se perfilan como nuevas dianas terapéuticas en el complejo mundo de la epigenética.

Por Enrique Coperías

Las manchas azul y amarilla representan el ADN dentro de los núcleos celulares. Los colores naranja y morado representan los complejos de remodelación de la cromatina SWI/SNF que controlan la accesibilidad del ADN. Cortesía: Simon Braun

Por dentro, una célula parece un ente caótico. En apenas una fracción de milímetro se condensa el material genético que contiene las instrucciones para construir un organismo entero. Si desenrolláramos el ADN de una célula humana, mediría casi dos metros de longitud.

Para encajarlo en el núcleo celular, de apenas 10 micras de diámetro, la naturaleza inventó la cromatina: una maraña de proteínas que compacta el ADN, lo pliega y lo mantiene en un estado latente.

Pero para que una célula lea las instrucciones genéticas adecuadas —es decir, exprese los genes que necesita en el momento justo y orquesten la síntesis de las proteínas correspondientes —, esta barrera debe abrirse con precisión quirúrgica. De lo contrario, los errores pueden ser letales.

Aberturas incorrectas, genes inadecuados y procesos patológicos

«Cuando se abren regiones incorrectas del ADN, puede activarse la expresión de genes inadecuados, lo que altera la identidad celular —explica Simon Braun, profesor del Departamento de Medicina Genética y del Desarrollo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ginebra (UNIGE). Y añade—: Esto es lo que vemos, por ejemplo, en células de la piel: si se desregula la remodelación de la cromatina, pueden activarse zonas del genoma que promueven el crecimiento anormal de células y desatar un cáncer. En neuronas en desarrollo, esta alteración puede contribuir a trastornos neurológicos como el autismo».

Ahora, Braun y su equipo han identificado dos proteínas, la MLF2 y la RBM15, que ejercen un papel esencial en ese control fino del acceso al ADN. La investigación, publicada en la revista Nature Communications, abre una prometedora vía terapéutica para enfermedades relacionadas con errores en la lectura del genoma, como ocurre en ciertos cánceres y en síndromes del neurodesarrollo.

«Nuestros hallazgos sugieren que estos dos moduladores epigenéticos —la MLF2 y la RBM15— podrían convertirse en dianas terapéuticas prometedoras, y ofrecer así tratamientos más eficaces y menos tóxicos que los actuales», apunta Hanna Schwämmle, doctoranda y primera autora del estudio.

Cultivo celulares de cáncer de piel escamoso humano. Cuando se abre una región equivocada del ADN, puede alterarse la identidad de la célula, es decir, su función. «Esto es lo que observamos, por ejemplo, en las células de la pie —explica Simon Braun— Si se exponen regiones inapropiadas de la cromatina, pueden activarse partes del genoma que promueven un crecimiento celular anormal, lo que podría provocar cáncer de piel». Cortesía: Dra. Nancy Kedersha / ImmunoGen, Inc. / Nikon Small World

¿Qué es el complejo BAF y por qué importa?

El foco del estudio está puesto en el complejo SWI/SNF, también llamado BAF. Se trata de una maquinaria formada por múltiples subunidades que remodela la cromatina para permitir —o impedir— que las proteínas reguladoras accedan a los genes.

Hablamos pues de un actor clave en la regulación epigenética, ese conjunto de mecanismos que determinan qué genes se activan o silencian sin alterar la secuencia original del ADN.

«La importancia de este complejo es tal que más del 20% de los cánceres humanos presentan mutaciones en alguno de sus genes», explica Braun.

Además, todos los genes que lo codifican han sido relacionados con trastornos del neurodesarrollo. El problema es que su ensamblaje es extremadamente sensible: tanto la pérdida como el exceso de ciertas subunidades pueden impedir su funcionamiento. Hasta ahora, sin embargo, los mecanismos que regulan cómo se ensamblan correctamente las piezas del complejo BAF eran un misterio científico.

Unas «tijeras moleculares» de gran precisión

Para desentrañar este mecanismo, el equipo utilizó una sofisticada herramienta de edición genética: el sistema CRISPR-Cas9. Este permite cortar y modificar fragmentos específicos del ADN de forma precisa, rápida y eficiente. Inspirada en un sistema de defensa natural de las bacterias, esta tecnología revolucionaria actúa como unas tijeras moleculares capaces de inactivar, corregir o insertar genes, y ha transformado la investigación biomédica, la biotecnología y el desarrollo de terapias genéticas.

En palabras de Schwämmle, el CRISPR-Cas9 permite inactivar genes de forma dirigida y sistemática. En este caso, se aplicó a células madre embrionarias de ratón con un sistema de reportero vivo o muerto: las células estaban programadas para activar un gen letal solo si el complejo SWI/SNF funcionaba correctamente.

De este modo, si una célula sobrevivía, era señal de que algún gen esencial para el ensamblaje del complejo había sido eliminado.

La criba fue monumental: se analizaron más de 20.000 genes. Entre ellos, dos destacaron con claridad: el Mlf2 y el Rbm15. Su inactivación permitía a las células sobrevivir, lo que indicaba que, sin ellos, el complejo SWI/SNF no se activaba como debía. A partir de ahí, comenzó un trabajo más fino para entender el papel exacto de estas proteínas reguladoras.

MLF2, el chaperón que asegura un ensamblaje funcional

La MLF2 (Myeloid Leukemia Factor 2) resultó ser una especie de chaperón molecular, una proteína que ayuda a otras proteínas a plegarse correctamente o a ensamblarse, sin formar agregados o estructuras defectuosas.

La El MLF2 no se une directamente al ADN, ni activa genes por sí mismo. Su papel es más sutil, pero crucial: ayuda a ensamblar correctamente las subunidades del complejo SWI/SNF y estabilizar su estructura.

Cuando los investigadores eliminaron rápidamente la MLF2 en células madre mediante un sistema de degradación inducible, observaron una pérdida significativa de la accesibilidad a la cromatina en regiones del genoma importantes para el desarrollo celular. Los análisis mostraron que MLF2 interactúa directamente con las subunidades del complejo, y que su ausencia impide que el complejo SWI/SNF se ancle eficazmente al ADN.

«Más de la mitad de los genes afectados por la pérdida de MLF2 también lo estaban por la eliminación directa de SMARCA4, la subunidad catalítica del SWI/SNF —detalla Schwämmle—. Esto indica que MLF2 regula un subconjunto crítico de genes dependientes de esta maquinaria».

La identificación de dos proteínas, la MLF2 y la RBM15, abre una prometedora vía terapéutica para enfermedades relacionadas con errores en la lectura del genoma, como ocurre en el autismo.

La identificación de dos proteínas, la MLF2 y la RBM15, abre una prometedora vía terapéutica para enfermedades relacionadas con errores en la lectura del genoma, como ocurre en síndromes del neurodesarrollo, como ocurre en el autismo. Foto: Hiki App

RBM15, el editor de ARN que controla la dosis de proteína

La segunda proteína identificada, la RBM15, actúa a otro nivel: controla la cantidad de algunas subunidades del complejo SWI/SNF mediante una modificación epigenética del ARN mensajero llamada metilación m6A. Este proceso influye en la estabilidad y la traducción del ARN —el proceso mediante el cual la célula convierte la información del ARN mensajero en una proteína—, y, por tanto, en la cantidad de proteína que se fabrica a partir de un gen.

Los experimentos mostraron que la RBM15 dirige selectivamente esta modificación hacia los ARNm de subunidades específicas. Cuando se elimina, algunas se producen en exceso, mientras que otras permanecen sin cambios. El resultado es un complejo incompleto: falta el motor catalítico, aunque la carcasa esté presente.

«El equilibrio de las subunidades es esencial —dice Braun—. No basta con que estén todas presentes; deben ensamblarse en las proporciones justas. Si hay un exceso de algunas piezas, el conjunto pierde funcionalidad».

¿Una estrategia terapéutica?

El hallazgo tiene implicaciones terapéuticas significativas. En tumores donde la actividad del SWI/SNF está alterada, como sucede en ciertos sarcomas y linfomas, manipular los niveles de MLF2 o RBM15 podría restaurar parcialmente su función.

«La siguiente fase será estudiar si dirigirse contra estas proteínas epigenéticas puede matar selectivamente células cancerosas o al menos frenar su crecimiento —anticipa Braun. Y añade—: A largo plazo, el objetivo es identificar moléculas capaces de corregir disfunciones epigenéticas».

Este enfoque podría ofrecer tratamientos dirigidos menos agresivos que las terapias actuales, que suelen actuar de forma general sobre el ADN o el ciclo celular, lo que puede provocar graves efectos secundarios.

La promesa de una epigenética de precisión

Los investigadores también se preguntaron si este control fino de la dosis proteica mediante m6A podría aplicarse a otras maquinarias epigenéticas. Al analizar el patrón de modificación del ARN en más de trescientos genes que codifican reguladores de la cromatina, encontraron alteraciones en decenas de ellos tras la pérdida de la RBM15.

Algunas proteínas, como la DNMT1 —implicada en la metilación del ADN—, aumentaron su producción; otras, como la EZH2, permanecieron constantes.

«Esto sugiere que el sistema m6A podría ser un mecanismo general que las células usan para controlar la composición de sus complejos epigenéticos», concluye Braun. En un futuro no tan lejano, modificar estos reguladores podría convertirse en una estrategia para reprogramar células enfermas y devolverlas a un estado sano. ▪️

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