Ratones con millones de neuronas humanas abren una vía para estudiar el autismo, la esquizofrenia y la epilepsia
Parecen ratones corrientes, pero casi toda su corteza cerebral procede de células humanas cultivadas en laboratorio. Estas quimeras vivas ofrecen una ventana inédita para descubrir qué falla en el cerebro durante el desarrollo de ciertos trastornos del neurodesarrollo y enfermedades psiquiátricas.
Por Enrique Coperías, periodista científico
El tejido cerebral humano trasplantado, marcado en verde y rojo, creció dentro del cerebro del ratón —en azul— y extendió conexiones hacia diferentes circuitos de su sistema nervioso. Crédito: Pașca Lab / Stanford Medicine
A simple vista son ratones corrientes. Caminan, exploran su entorno y reaccionan a los estímulos como otros roedores de laboratorio. Pero bajo el cráneo albergan algo extraordinario: millones de neuronas humanas que han crecido, se han conectado entre sí y han tendido largas prolongaciones hacia las regiones profundas del encéfalo e incluso la médula espinal.
El tejido injertado llega a representar cerca del 92 % del volumen cortical combinado, es decir, del espacio ocupado por el injerto humano y por el tejido cortical residual del ratón. No son animales con una mente humana ni ratones dotados de capacidades intelectuales excepcionales. Son una nueva herramienta experimental diseñada para observar cómo se desarrollan, funcionan y enferman las células del cerebro humano dentro de un sistema nervioso vivo.
El avance se describe en la revista Nature. El trabajo está liderado por el neurocientífico Sergiu Pașca y un amplio equipo de científicos de la Universidad de Stanford. También cuenta con participación española: Garikoitz Lerma-Usabiaga, investigador del Basque Center on Cognition, Brain and Language (BCBL) y de Ikerbasque, intervino en el análisis de las conexiones cerebrales mediante resonancia magnética de difusión.
Los científicos han bautizado el procedimiento como xenocorticación: la implantación de organoides corticales humanos en ratones modificados genéticamente para que nazcan sin la mayor parte de la neocorteza y el hipocampo. Al eliminar la competencia del tejido cerebral del roedor, las células humanas encuentran espacio para expandirse y organizar una red de una extensión nunca alcanzada en este tipo de quimeras.
Qué son los organoides cerebrales humanos
La corteza cerebral o córtex cerebral no es otra cosa que la sustancia gris que cubre la superficie de los hemisferios cerebrales, la capa externa del cerebro y participa en funciones como la percepción, la memoria, la atención, la planificación y la toma de decisiones. También es uno de los territorios más afectados en trastornos del neurodesarrollo y enfermedades psiquiátricas.
Sin embargo, estudiar tejido cerebral humano vivo sigue siendo uno de los grandes obstáculos de la neurociencia: una biopsia no es una opción en una persona sana, y las muestras obtenidas durante una operación o después de la muerte ofrecen una fotografía limitada de procesos que se desarrollan durante meses o años.
La irrupción de los organoides cerebrales cambiaron parcialmente ese panorama. Se fabrican reprogramando células adultas —por ejemplo, de la piel— hasta convertirlas en células pluripotentes, que tienen el don de generar distintos tejidos. Mediante señales químicas precisas, esas células se agrupan y se autoorganizan en pequeñas estructuras tridimensionales que reproducen algunas etapas tempranas del desarrollo cerebral.
Un organoide no es un cerebro en miniatura
Aunque a veces se los denomina de manera informal minicerebros, los organoides no piensan, no perciben el mundo y no reproducen la complejidad de un cerebro humano. Carecen de la arquitectura completa, la variedad celular, los órganos sensoriales y las conexiones corporales de un cerebro real.
En una placa de laboratorio, además, su crecimiento y maduración encuentran límites. Las células situadas en el interior, por ejemplo, reciben menos oxígeno y nutrientes, y el tejido no participa en un sistema nervioso que envíe y reciba información. Trasplantarlo a un animal permite estudiar aspectos imposibles de observar en un cultivo aislado, como su vascularización, su integración en circuitos y su relación con la conducta.
El problema que frenaba los implantes anteriores
El laboratorio de Sergiu Pașca, en Stanford, lleva años intentando superar esas barreras. En 2022, su equipo ya trasplantó organoides corticales humanos al cerebro de ratas recién nacidas. Los injertos se vascularizaron, maduraron y se integraron en circuitos sensoriales; incluso respondían cuando se estimulaban los bigotes del animal.
El experimento demostró que un organismo vivo proporciona señales, nutrientes y conexiones que una placa no puede ofrecer. Sin embargo, el tejido humano debía competir con la corteza de la rata, que crece y madura mucho más deprisa. Cuando las neuronas humanas empezaban a extender sus axones —las prolongaciones de las neuronas que transmiten impulsos nerviosos a otras células—, las células del roedor ya habían ocupado gran parte del espacio disponible.
La nueva investigación da un paso más radical en esta apasionante dirección.
Resumen del proceso de xenocorticación: los organoides corticales humanos se implantaron en ratones privados de gran parte de su corteza, sobrevivieron en el 86,2 % de los animales y multiplicaron su volumen en solo un mes. A los tres meses, el injerto constituía cerca del 92 % del tejido cortical combinado y había extendido conexiones nerviosas por distintas regiones del cerebro. Cortesía: Kaganovsky et al., Nature (2026).
Así se crearon los ratones xenocorticales
Pașca y sus colegas modificaron ratones inmunodeficientes para que las células embrionarias destinadas a formar gran parte de la neocorteza y el hipocampo murieran durante el desarrollo. Para conseguirlo, bloquearon un gen esencial —el Esco2— para la supervivencia de las células que debían formar gran parte de la corteza, impidiendo así que esa región cerebral se desarrollara.
Dos días después del nacimiento de los roedores, los investigadores implantaron en cada uno de ellos cuatro organoides corticales humanos, dos en cada hemisferio, dentro del espacio que habría ocupado la corteza del ratón, derivados de células de donantes sanos.
El injerto sobrevivió en veinticinco de los veintinueve animales analizados, una tasa de éxito del 86,2 %. Las imágenes por resonancia magnética mostraron que su volumen se multiplicó por 4,7 entre el segundo y el tercer mes. A los tres meses, el tejido trasplantado representaba el 91,9 % del volumen cortical combinado y contenía una densidad media de unas 32.000 neuronas por milímetro cúbico.
Como hemos adelantado, el tejido procedía de personas sanas. Por tanto, estos primeros roedores humanizados no son todavía modelos de autismo, esquizofrenia o epilepsia, sino la plataforma sobre la que podrían construirse en el futuro.
Qué hicieron las neuronas humanas dentro del cerebro del ratón
Para sorpresa de los investigadores, las células humanas no se limitaron a sobrevivir. Recibieron conexiones procedentes del tálamo, el pálido y áreas corticales primitivas conservadas en el animal. Al mismo tiempo, enviaron axones hacia estructuras subcorticales, el tronco cerebral y la médula espinal.
Las imágenes de calcio y los registros electrofisiológicos detectaron ondas coordinadas de actividad neuronal. Estas señales nacían en puntos concretos y se propagaban por la superficie del injerto en centésimas de segundo. La actividad se relacionaba temporalmente con movimientos del rostro y la boca del ratón, aunque todavía no se ha demostrado que las neuronas humanas sean necesarias o suficientes para producir conductas específicas.
Aparecen neuronas difíciles de cultivar en el laboratorio
➡️ El injerto generó una diversidad celular propia de una corteza humana en desarrollo, equivalente aproximadamente al final del segundo trimestre de gestación.
Entre las células identificadas aparecieron neuronas de proyección de la capa 5 con rasgos moleculares y una morfología semejantes a las neuronas de von Economo. Estas células grandes y alargadas se encuentran en regiones cerebrales humanas relacionadas con la cognición social, la autoconciencia y la toma de decisiones. También están presentes en algunos animales con cerebros grandes, pero apenas se habían obtenido en organoides cultivados en una placa.
Las neuronas de von Economo resultan especialmente interesantes porque parecen vulnerables en la demencia frontotemporal. Estudios anteriores también han descrito cambios en su número o distribución en personas con esquizofrenia y autismo, aunque su papel exacto en estas enfermedades continúa investigándose.
¿Recuperó el injerto alguna función cerebral?
Los experimentos de comportamiento animal ofrecieron un resultado tan llamativo como incómodo para cualquier explicación simplista del cerebro: los ratones que habían nacido sin gran parte de la corteza lograban sobrevivir y conservaban muchas funciones básicas. Presentaban, no obstante, alteraciones en la coordinación fina y en algunas pruebas de memoria.
En un laberinto en forma de Y, los animales con injerto humano rindieron por encima del azar, al igual que los ratones de control, mientras que los ratones sin corteza y sin trasplante no lo hicieron. El resultado es compatible con una recuperación parcial de la memoria de trabajo, pero no demuestra que el tejido humano reconstruyera una corteza normal.
En otras pruebas, como el aprendizaje asociado a un tono y una descarga leve, tanto los ratones apálicos como los xenocorticales mostraron dificultades. El trasplante modificó algunas funciones, pero no normalizó la conducta del animal.
El neurocientífico Sergiu P. Pașca, de la Universidad de Stanford, lidera el equipo que ha desarrollado los ratones xenocorticales y lleva años utilizando organoides humanos para investigar el desarrollo del cerebro y las enfermedades neurológicas. Cortesía: TED
Los ratones no se volvieron más inteligentes
Tampoco hay indicios de que las neuronas humanas aumentaran la inteligencia de los ratones. l tejido fue implantado después del nacimiento, cuando el cableado cerebral fundamental del animal ya estaba establecido.
Además, las neuronas humanas maduran mucho más despacio que las del roedor.
🗣️ Madeline Lancaster, especialista en organoides cerebrales de la Universidad de Cambridge y ajena al estudio, ha resumido la finalidad del experimento: «El objetivo no es crear un ratón superinteligente», sino estudiar tejido humano dentro de un entorno corporal realista.
Una prueba con hipoxia para reproducir daño cerebral
La demostración más cercana a una enfermedad fue un experimento de falta de oxígeno. Los investigadores expusieron a los roedores durante cinco horas a una atmósfera con solo un 5 % de oxígeno, una agresión que pretende imitar algunos aspectos de la hipoxia perinatal asociada a la parálisis cerebral.
El tejido humano activó una intensa respuesta de estrés y mostró cambios en la microglía y los astrocitos, células que participan en la protección y el mantenimiento del cerebro. Después de la exposición, los ratones xenocorticales apoyaban las patas durante más tiempo y adoptaban una marcha más estable, compatible con un deterioro de la coordinación.
Los ratones de control sometidos a la misma hipoxia no presentaron esa combinación de cambios. El experimento muestra una de las principales ventajas del modelo: permite relacionar una lesión en tejido humano con una consecuencia funcional medible en un animal vivo.
Cómo podría ayudar a estudiar el autismo, la esquizofrenia y la epilepsia
En palabras de Pașca, la principal aplicación futura será fabricar los organoides con células de pacientes. Una célula de la piel puede reprogramarse y convertirse en tejido cortical que conserve las variantes genéticas de esa persona. Los investigadores podrían observar después cómo esas variantes afectan a la maduración neuronal, las conexiones, la actividad eléctrica y determinadas funciones del animal receptor.
El modelo también permitiría introducir o corregir mutaciones concretas mediante herramientas de edición génica. De este modo, se podría comparar un injerto enfermo con otro genéticamente corregido y evaluar si un fármaco normaliza la actividad de las células humanas.
Las posibles áreas de investigación incluyen:
✅ Autismo, para estudiar alteraciones tempranas en la formación y coordinación de circuitos.
✅ Esquizofrenia, vinculada a cambios en el desarrollo cerebral y la comunicación entre redes neuronales.
✅ Epilepsia, que requiere observar descargas eléctricas anómalas en circuitos integrados.
✅ Demencia frontotemporal, por la presencia de células semejantes a las neuronas de von Economo.
✅ Parálisis cerebral y daño hipóxico, mediante lesiones controladas por falta de oxígeno.
✅ Microcefalia y otros trastornos del desarrollo, para analizar crecimiento, conectividad y posibles terapias celulares.
Estas aplicaciones siguen siendo hipótesis de trabajo. El estudio actual utilizó células de personas sanas y no reprodujo directamente ninguna de esas enfermedades.
Un precedente: el síndrome de Timothy
Un estudio anterior permite vislumbrar el potencial terapéutico de esta estrategia. En 2024, el grupo de Pașca utilizó organoides y ratas trasplantadas para investigar el síndrome de Timothy, una enfermedad genética extremadamente rara que puede causar arritmias, epilepsia y rasgos autistas.
Los científicos identificaron un problema en el procesamiento del gen CACNA1C y diseñaron oligonucleótidos antisentido —pequeñas moléculas diseñadas para corregir o bloquear las instrucciones defectuosas de un gen— capaces de enmendarlo en células humanas y en los injertos.
La fiabilidad continúa siendo uno de los retos del campo. En 2024, un atlas integrado de organoides neurales comparó 36 conjuntos de datos, 26 protocolos y más de 1,7 millones de células. El análisis confirmó que los organoides reproducen numerosos tipos celulares del cerebro fetal, pero también identificó poblaciones ausentes o infrarrepresentadas y diferencias importantes entre protocolos.
🧠 CINCO HITOS EN LA HISTORIA DE LOS ORGANOIDES CEREBRALES
En poco más de una década, estas estructuras cultivadas a partir de células humanas han pasado de imitar las primeras etapas del desarrollo cerebral a integrarse en animales vivos y ayudar a diseñar posibles tratamientos.
Nacen los primeros organoides cerebrales
El equipo de Madeline Lancaster obtiene estructuras tridimensionales que reproducen algunos rasgos del cerebro humano en desarrollo y las utiliza para estudiar la microcefalia. Ver estudio
Los organoides empiezan a formar circuitos
Investigadores dirigidos por Sergiu Pașca unen organoides que representan distintas regiones cerebrales. Estos «ensambloides» permiten observar cómo las neuronas migran y establecen conexiones. Ver estudio
Tejido cerebral humano se integra en ratas
Organoides corticales trasplantados a ratas recién nacidas reciben vasos sanguíneos, maduran y se conectan con circuitos sensoriales. Algunas neuronas humanas responden al movimiento de los bigotes del animal. Ver estudio
De estudiar una enfermedad a diseñar un tratamiento
Organoides y ratas trasplantadas ayudan a identificar el defecto molecular del síndrome de Timothy y a desarrollar oligonucleótidos antisentido capaces de corregirlo en células humanas. Ver estudio
Millones de neuronas humanas ocupan casi toda la corteza disponible
La nueva xenocorticación permite que organoides humanos crezcan en ratones privados de gran parte de su corteza. El injerto forma redes activas y representa cerca del 92 % del tejido cortical combinado. Ver estudio
Qué no demuestra este avance
El nuevo modelo representa un avance técnico, pero sus resultados no deben interpretarse más allá de los datos disponibles:
❌ No demuestra que los ratones posean un cerebro humano.
❌ No indica que hayan adquirido conciencia, pensamientos o emociones humanas.
❌ No prueba que el injerto reproduzca una corteza adulta sana.
❌ No constituye todavía un modelo directo de autismo, esquizofrenia o epilepsia.
❌ No permite trasladar sus resultados de forma inmediata a pacientes.
❌ No establece que las neuronas humanas sean responsables por sí solas de una conducta concreta.
Limitaciones científicas del modelo
El tejido humano seguía siendo inmaduro al final del experimento. No formó las seis capas o láminas horizontales bien delimitadas de una corteza normal, carecía de una regionalización completa y presentaba una proporción insuficiente de interneuronas inhibitorias. Su perfil molecular se parecía más al de un cerebro fetal que al de una corteza adulta.
La diferencia de velocidad entre especies supone otra limitación. El cerebro del ratón completa buena parte de su desarrollo mientras las neuronas humanas siguen madurando lentamente. Este desajuste temporal puede impedir que el injerto reciba las mismas señales y forme las mismas conexiones que desarrollaría en una persona.
También se utilizaron pocos animales en algunos de los experimentos más complejos. Iván Fernández Vega, profesor de Anatomía Patológica de la Universidad de Oviedo y experto en organoides, destaca en declaraciones recogidas por Science Media Centre España que el estudio combina de manera sólida histología, transcriptómica, resonancia magnética, trazado neuronal, electrofisiología y pruebas de comportamiento. Sin embargo, considera necesario reproducir ciertos hallazgos en cohortes más amplias, con más líneas celulares y en laboratorios independientes.
«La aplicación inmediata no es clínica», advierte Fernández Vega. También será necesario determinar cuándo se estabiliza el rápido crecimiento del injerto y comprobar su seguridad durante periodos más largos.
Organoide de piel humana con folículos pilosos, en verde, y neuronas sensoriales, en rojo, generado a partir de células madre. Cortesía: Jiyoon Lee y Karl R. Koehler/Boston Children’s Hospital y Harvard Medical School / Nikon Small World
El debate ético sobre las quimeras humano-animal
La creación de animales con grandes cantidades de tejido cerebral humano plantea preguntas éticas que aumentarán a medida que los modelos sean más complejos. En este trabajo, los donantes autorizaron expresamente el uso de sus células para trasplantes en animales. El proyecto fue evaluado por los comités de células madre y bienestar animal de Stanford, por bioeticistas de la universidad y por un comité externo independiente.
Los científicos analizaron de forma específica si los injertos producían capacidades nuevas o mejoradas y vigilaron el bienestar de los animales. No encontraron indicios de inteligencia superior ni de rasgos cognitivos humanos.
Con el conocimiento actual, resulta extremadamente improbable que el tejido trasplantado alcance conciencia humana. El injerto es inmaduro, incompleto y se desarrolla en un cerebro de ratón cuyo cableado fundamental ya estaba organizado. La situación ética podría cambiar, sin embargo, si en el futuro se obtienen tejidos mucho más maduros, se realizan trasplantes antes del nacimiento o se emplean primates, cuyo desarrollo cerebral se aproxima más al humano.
La evaluación ética deberá anticiparse a esos avances y contar con investigadores, especialistas en bioética, pacientes, reguladores y representantes de la sociedad.
Un puente experimental entre la placa y el paciente
La xenocorticación no resuelve el misterio del cerebro ni convierte al ratón en un sustituto diminuto de una persona. Su valor reside en ofrecer un territorio experimental intermedio: células humanas que conservan la genética del donante, pero crecen dentro de un organismo con circulación sanguínea, conexiones nerviosas y respuestas conductuales medibles.
Este sistema podría revelar qué sucede cuando una mutación, una lesión o un posible medicamento altera el desarrollo de circuitos formados por neuronas humanas. Su verdadera utilidad dependerá de que los resultados se reproduzcan, de que cada enfermedad demuestre encajar en el modelo y de que la ambición científica avance al mismo ritmo que la vigilancia ética.▪️(17-septiembre-2026)
BIOMEDICINA E INTELIGENCIA ARTIFICIAL
⏱️ LO MÁS IMPORTANTE DEL ESTUDIO, EN 30 SEGUNDOS
- Una corteza de origen humano: los científicos trasplantaron organoides cerebrales humanos a ratones modificados para que nacieran sin gran parte de su propia corteza.
- Un crecimiento sin precedentes: el injerto aumentó 4,7 veces su volumen y llegó a representar cerca del 92 % del tejido cortical combinado.
- Neuronas humanas conectadas: las células formaron redes activas, recibieron señales del cerebro del ratón y enviaron prolongaciones hasta regiones profundas y la médula espinal.
- Recuperación parcial de funciones: los animales con el injerto rindieron mejor que los ratones sin corteza en una prueba de memoria de trabajo, aunque mantuvieron otras alteraciones.
- Una nueva vía para investigar enfermedades: el modelo podría ayudar a estudiar el autismo, la esquizofrenia, la epilepsia, la demencia frontotemporal y el daño cerebral por falta de oxígeno.
- Todavía no reproduce estas patologías: los organoides procedían de donantes sanos. Será necesario utilizar células de pacientes para crear modelos específicos de cada enfermedad.
- No son ratones con una mente humana: el tejido permaneció inmaduro y no produjo una inteligencia superior ni capacidades cognitivas humanas.
Fuente: Kaganovsky, K., Kelley, K. W., Gschwind, T. et al. Developmental xenocortication using human-derived organoids in mice. Nature (2026). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-026-11032-2
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