El laxante que podría retrasar la diálisis en pacientes con enfermedad renal crónica

Un fármaco contra el estreñimiento crónico, la lubiprostona, ha demostrado en un ensayo clínico que puede frenar el deterioro renal y retrasar la diálisis en pacientes renales. El hallazgo abre una nueva vía terapéutica a partir de un medicamento ya disponible y seguro.

Por Enrique Coperías

Hasta ahora, la lubiprostona se utilizaba únicamente como un tratamiento contra el estreñimiento, pero un nuevo ensayo clínico abre la puerta a su reutilización farmacológica como terapia renoprotectora para retrasar la diálisis. Cortesía: Anna Frodesiak 

La enfermedad renal crónica (ERC) es una de esas dolencias silenciosas que avanza durante años sin dar apenas síntomas, hasta que, en muchos casos, culmina en la necesidad de diálisis o trasplante.

Según estimaciones de la Revista de la Asociación Médica Estadounidense (JAMA), afecta a alrededor del 10% de la población mundial y constituye un factor de riesgo mayor para los infartos, los ictus y la mortalidad prematura.

Pese a los avances de las últimas dos décadas —inhibidores del sistema renina-angiotensina, fármacos para la diabetes como los inhibidores de SGLT2 y las nuevas terapias hormonales—, el número de pacientes que terminan dependiendo de una máquina de diálisis no ha disminuido de forma sustancial.

Qué es la lubiprostona

En paralelo, un problema aparentemente menor, el estreñimiento, se ha ido perfilando como un actor inesperado en esta ecuación. Quienes padecen enfermedad renal suelen tener un tránsito intestinal más lento, una microbiota alterada y una barrera intestinal debilitada —el famoso intestino permeable—, lo que favorece la entrada de toxinas urémicas en el torrente sanguíneo.

Esas sustancias de desecho que se acumulan en la sangre cuando los riñones pierden la capacidad de filtrarlas contribuyen al deterioro progresivo de este órgano.

Sobre esa base, un grupo de investigadores japoneses, coordinado por Shun Watanabe, del Departamento de Biología Clínica y Regulación Hormonal, en la Universidad de Tohoku, decidió poner a prueba una hipótesis sencilla y audaz: ¿y si tratar el estreñimiento con un fármaco específico pudiera frenar el deterioro renal?

👉 El medicamento elegido fue la lubiprostona, un activador de los canales de cloro que se recta para aliviar el dolor de estómago, la distensión abdominal y el esfuerzo para defecar, y para producir evacuaciones más blandas y más frecuentes en las personas que tienen estreñimiento idiopático.

El ensayo clínico, que acaba de publicarse en la revista Science Advances, ofrece resultados prometedores. Sin modificar de forma significativa las toxinas urémicas, el fármaco logró preservar la función renal en pacientes con ERC moderada y grave, seguramente a través de un mecanismo inesperado: la producción de poliaminas protectoras, como la espermidina, con efectos beneficiosos en las centrales energéticas de la célula, o sea, las mitocondrias.

El ensayo clínico LUBI-CKD: 150 pacientes y una pregunta clave

El estudio, bautizado como LUBI-CKD TRIAL, fue un ensayo de fase II, aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo que se llevó a cabo en nueve hospitales de Japón entre 2016 y 2019. Se reclutaron 150 pacientes con enfermedad renal crónica en estadios IIIb y IV, es decir, con una función renal deteriorada (filtrado glomerular estimado entre 25 y 45 ml/min/1,73 m²). Los participantes se asignaron a tres grupos, en los que recibieron:

✅ Un placebo.

✅ Dosis de lubiprostona 8 microgramos.

✅ Dosis de lubiprostona 16 microgramos.

El criterio principal que midieron los investigadores fue el cambio en los niveles de indoxil sulfato, una de las toxinas urémicas más estudiadas, que está producida por la microbiota intestinal a partir del triptófano. Como criterios secundarios, analizaron la evolución de parámetros de la función renal, como el nitrógeno ureico en sangre (BUN), la creatinina y, sobre todo, el índice de filtración glomerular estimado. Este último es un indicador clave de la salud renal que mide la cantidad de sangre filtrada por los riñones por minuto.

Resultados: un respiro para el riñón

Como reconoce Watanabe, el desenlace del ensayo fue inesperado. La lubiprostona no redujo de forma significativa los niveles de indoxil sulfato ni de otras toxinas urémicas principales, como la p-cresol sulfato, el fenil sulfato o el TMAO (N-óxido de trimetilamina). Sin embargo, el laxante sí produjo mejoras en la función renal.

En el grupo tratado con la dosis más alta (16 microgramos), el filtrado glomerular en lugar de caer de manera progresiva como en el grupo placebo, se mantuvo estable durante las veinticuatro semanas que duró el ensayo. La diferencia, aunque modesta en términos absolutos, resultó estadísticamente significativa: mientras el grupo placebo perdió de media 1,55 ml/min/1,73 m², los pacientes con la dosis alta de lubiprostona ganaron ligeramente función renal (+0,37 ml/min/1,73 m²).

Traducido a un ritmo anual, eso significa que los pacientes tratados evitaban una pérdida de aproximadamente 4 ml/min/1,73 m² al año, una magnitud que las agencias reguladoras como la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos consideran clínicamente relevante como marcador de progresión de la enfermedad.

Además, en ese grupo se observó una mejora en la pendiente de la creatinina, es decir, en la velocidad de deterioro renal), así como una estabilización del nitrógeno ureico en sangre, otro indicador indirecto de la capacidad del riñón para filtrar residuos.

La enfermedad renal crónica o insuficiencia renal supone una pérdida progresiva de la capacidad de los riñones para filtrar desechos y líquidos de la sangre. En fases avanzadas, esta disfunción provoca acumulación peligrosa de toxinas y electrolitos en el organismo. Cortesía: NKF

Mecanismo de acción: microbiota intestinal, poliaminas y mitocondrias

Uno de los grandes temores para los autores de este ensayo era que un fármaco laxante pudiera causar diarrea intensa y, con ello, deshidratación, un riesgo especialmente grave en personas con la función renal comprometida. Sin embargo, en el ensayo los efectos secundarios fueron en su mayoría leves o moderados, y aparecieron con una frecuencia similar tanto en quienes tomaron placebo como en quienes tomaron lubiprostona.

Los efectos adversos más comunes fueron molestias gastrointestinales, como náuseas y episodios leves de diarrea, pero no se registraron complicaciones graves atribuibles al fármaco.

Pero si la lubiprostona no redujo las toxinas urémicas, ¿cómo consiguió preservar la función renal? Aquí entra en escena el análisis multiómico, una combinación de metagenómica, metabolómica y transcriptómica, para rastrear cambios en moléculas y rutas biológicas.

El hallazgo más interesante fue que el fármaco moduló la vía de la agmatina, una molécula derivada del aminoácido arginina que producen tanto nuestro cuerpo como algunas bacterias intestinales. Esta intromisión química aumentó la producción de poliaminas, como la espermidina. Estas moléculas son fundamentales para la salud celular: promueven la autofagia, reducen la inflamación y, sobre todo, mejoran el rendimiento de las mitocondrias, las centrales energéticas de la célula.

En modelos animales, la administración directa de espermidina mejoró la función de los riñones y preservó la estructura mitocondrial de las células del túbulo renal, una parte esencial de la nefrona, la unidad funcional del riñón. En cultivos celulares humanos, la exposición a la espermidina aumentó la capacidad respiratoria de las mitocondrias y la producción de energía. Todo ello sugiere que el beneficio clínico observado en pacientes podría deberse menos a un efecto laxante clásico y más a una intervención metabólica sobre el eje intestino-riñón-mitocondria.

Más allá de las toxinas urémicas

Hasta ahora, gran parte de la investigación en la enfermedad renal crónica había girado en torno a las toxinas urémicas. De hecho, se probaron tratamientos como el carbón activado (AST-120) para absorberlas en el intestino, pero los ensayos clínicos en Estados Unidos y Corea fracasaron.

Este trabajo japonés cuestiona esa visión y plantea que el deterioro renal podría estar más relacionado con la alteración del tránsito intestinal y la pérdida de compuestos protectores que con la mera acumulación de toxinas.

«La lubiprostona ejerce un efecto renoprotector independiente de las toxinas urémicas, probablemente a través de la mejora de la función mitocondrial mediada por la espermidina producida por la microbiota», resumen los autores.

Estos advierten de que, como todo estudio en fase II, el LUBI-CKD TRIAL tiene limitaciones importantes. La duración fue de solo veinticuatro semanas, el número de pacientes relativamente pequeño (118 en el análisis final) y todos los participantes eran de etnia asiática, lo que reduce la capacidad de generalizar los hallazgos a otras poblaciones.

Watanabe reconoce que los resultados son exploratorios y que será necesario confirmarlos en ensayos clínicos más grandes, más largos en el tiempo y en diferentes grupos étnicos. Sin embargo, la magnitud del efecto observado y el hecho de que el fármaco ya esté aprobado para otra indicación hacen que los resultados sean especialmente estimulantes.

Una pieza más en el puzzle del eje intestino-riñón

De confirmarse, el hallazgo tendría consecuencias prácticas de gran calado. La lubiprostona es un fármaco ya comercializado en muchos países como tratamiento del estreñimiento crónico. Su seguridad está probada y su coste es relativamente bajo en comparación con terapias innovadoras. Reutilizarlo como medicina renoprotectora abriría una vía accesible para millones de pacientes que hoy carecen de alternativas para frenar la progresión de su enfermedad.

Además, este ensayo aporta un concepto más amplio: la posibilidad de modular la microbiota intestinal y sus metabolitos protectores como estrategia terapéutica para enfermedades crónicas. La espermidina, por ejemplo, está siendo estudiada también en envejecimiento, enfermedades neurodegenerativas y salud cardiovascular.

El estudio japonés confirma que el eje intestino-riñón es mucho más complejo de lo que se pensaba. No se trata solo de toxinas que circulan desde el intestino al riñón para dañarlo, sino también de moléculas beneficiosas cuya pérdida acelera el deterioro. Reforzar esas vías protectoras podría convertirse en la próxima frontera de la nefrología.

Mientras tanto, los datos del ensayo LUBI-CKD ofrecen un rayo de esperanza a pacientes y médicos: un fármaco conocido, seguro y accesible podría retrasar la entrada en diálisis. Como concluyen los investigadores en Science Advances, «la lubiprostona emerge como una opción terapéutica segura y previamente desconocida para mitigar el declive renal en la enfermedad renal crónica».▪️

Lubiprostona y riñones: Preguntas & Respuestas

🩺 ¿Qué es la lubiprostona?
Es un fármaco aprobado para tratar el estreñimiento crónico, que actúa activando canales de cloro en el intestino.

🩺 ¿La lubiprostona puede mejorar la enfermedad renal crónica?
Sí, el ensayo LUBI-CKD mostró que puede preservar la función renal y frenar el deterioro en pacientes con ERC.

🩺 ¿Cómo funciona la lubiprostona en el riñón?
No actúa reduciendo toxinas urémicas, sino modulando la microbiota intestinal para aumentar poliaminas como la espermidina, que protegen las mitocondrias renales.

🩺 ¿Es segura la lubiprostona en pacientes con insuficiencia renal?
Sí, los efectos adversos fueron leves y no se observaron complicaciones graves.

🩺 ¿Podría sustituir a otros tratamientos actuales para la enfermedad renal crónica?
No, de momento se plantea como una terapia complementaria. Se necesitan más ensayos para confirmar su eficacia.

• Fuente: Shun Watanabe et al. Lubiprostone in chronic kidney disease: Insights into mitochondrial function and polyamines from a randomized phase 2 clinical trial. Science Advances (2025). DOI:10.1126/sciadv.adw3934