Microproteínas: las diminutas guardianas del metabolismo que podrían ayudar a combatir la obesidad y el envejecimiento

Olvidadas durante décadas como basura genética, las microproteínas emergen ahora como piezas clave del metabolismo. Un hallazgo del Instituto Salk avanza cómo una de ellas protege a las mitocondrias y abre nuevas vías para tratar la obesidad y desacelerar el envejecimiento.

Por Enrique Coperías

Mitocondrias en el tejido adiposo de ratones sin la microproteína SLC35A4-MP, que aparecen dañadas y disfuncionales. Cortesía: Salk Institute

Durante mucho tiempo, la biología molecular se aferró a un dogma: un ARN mensajero codifica una única proteína. Esa visión simple y ordenada empezó a resquebrajarse con el avance de las tecnologías de secuenciación y análisis. En las pequeñas secuencias genéticas iniciales del ARN mensajero, conocidas como marcos de lectura río arriba del principal (uORF), los genetistas descubrieron que también podían esconderse pequeñas instrucciones capaces de generar diminutas proteínas —las microproteínas— formadas por apenas unas decenas de aminoácidos.

Hasta hace poco, las uORF se consideraban ruido genético, o sea, fragmentos del ARN sin función aparente. Hoy, en cambio, están emergiendo como protagonistas de procesos fisiológicos cruciales.

Un estudio del Instituto Salk de California, publicado en Science Advances, confirma esta revolución conceptual. El equipo liderado por el profesor Alan Saghatelian y la investigadora Andréa Rocha describe cómo una de estas moléculas, la microproteína SLC35A4-MP, resulta fundamental para mantener la salud de las mitocondrias en el tejido adiposo marrón de ratones. Su ausencia provoca disfunciones metabólicas que recuerdan a las asociadas con la obesidad, el envejecimiento y otras enfermedades mitocondriales.

«Las microproteínas han sido durante mucho tiempo desestimadas, hasta el pundo de considerarse basura genética —explica Saghatelian en un comunicado del Salk Institute—. Pero nuestro trabajo añade evidencia creciente de que muchas de ellas son, en realidad, reguladores cruciales de la fisiología celular».

El hallazgo de una microproteína oculta

En 2024, el laboratorio de Saghatelian había detectado la existencia de SLC35A4-MP en análisis bioquímico. Identificaron que esta microproteína se insertaba en la membrana interna de las mitocondrias, las centrales energéticas de las células. Pero aquellos resultados se basaban en experimentos in vitro, realizados en células cultivadas en placas de Petri. La gran incógnita por despejar era si esta microproteína desempeñaba algún papel real en organismos vivos.

El nuevo trabajo responde a esa pregunta con contundencia. Utilizando ratones modificados genéticamente mediante la técnica de cortapega genético CRISPR, el equipo eliminó la capacidad de producir SLC35A4-MP. A simple vista, los roedores manipulados parecían normales, pero bajo el microscopio su tejido adiposo marrón revelaba un panorama preocupante: mitocondrias agrandadas, menos numerosas y con forma anómala, incapaces de responder adecuadamente a situaciones de estrés energético como una dieta rica en grasas o la exposición al frío.

La microproteína, en definitiva, era esencial para mantener el delicado equilibrio metabólico del organismo de los roedores.

El papel del tejido adiposo marrón

A diferencia de la grasa blanca, que almacena energía, el tejido adiposo marrón la quema para producir calor. Es clave para la termorregulación y el gasto energético. Este proceso, llamado termogénesis, depende de unas mitocondrias muy activas, ricas en lípidos especializados como la cardiolipina y la fosfatidiletanolamina, que sostienen la arquitectura interna de la este orgánulo.

El equipo comprobó que los ratones sin SLC35A4-MP tenían niveles reducidos de estas moléculas clave y, en cambio, acumulaban ácido fosfatídico (PA), una sustancia que interfiere en la dinámica normal de fusión y división mitocondrial. Como resultado, las mitocondrias perdían flexibilidad, se volvían gigantes y disfuncionales.

La consecuencia fisiológica de este desaguisado fue que, ante el frío, los animales eran incapaces de acelerar su metabolismo para generar calor, lo que ponía en riesgo su supervivencia.

«SLC35A4-MP es una de las primeras microproteínas caracterizadas funcionalmente en ratones —señala Rocha—. Nos encontramos con que regula la función mitocondrial y el metabolismo lipídico, lo cual demuestra que no podemos pasar por alto a estas moléculas cuando buscamos factores biológicos que regulan la salud».

Células maduras de tejido adiposo marrón en ratones que muestran la microproteína SLC35A4-MP (rojo), el ADN (azul) y las mitocondrias (verde). Cortesía: Salk Institute

Inflamación y remodelado celular

Rocha y sus colegas también pudieron comprobar que la ausencia de esta microproteína desataba una respuesta inflamatoria en el tejido adiposo marrón. En efecto, detectaron un aumento de proteínas vinculadas a los macrófagos —células del sistema inmunitario que se localizan en los tejidos—, una activación de ciertas vías inmunológicas y un remodelado de la matriz extracelula. Este último es un sello característico de tejidos sometidos a estrés crónico.

En términos más amplios, esta inflamación de bajo grado se relaciona con procesos relacionados con la obesidad, la resistencia a la insulina y el envejecimiento acelerado. El hallazgo sugiere que SLC35A4-MP podría actuar como una especie de freno frente a la inflamación metabólica.

Una micromolécula con grandes implicaciones médicas

Aunque los experimentos se hicieron en ratones, las conclusiones de este trabajo abren un abanico de posibilidades para la salud humana. La disfunción mitocondrial es un rasgo común en múltiples enfermedades:

✅ Obesidad y diabetes de tipo 2, al dificultar la quema de grasas.

✅ Trastornos asociados al envejecimiento, donde el daño mitocondrial contribuye a la pérdida de energía y a la inflamación sistémica.

✅ Enfermedades mitocondriales raras, muchas de ellas sin tratamiento efectivo a fecha de hoy.

Si en los seres humanos la SLC35A4-MP cumple funciones semejantes, podría convertirse en una diana terapéutica para diseñar fármacos innovadores capaces de modular su actividad.

«La pregunta siempre fue si estas microproteínas tenían relevancia fisiológica— reflexiona Saghatelian—. “Nuestro estudio demuestra que sí, que son reguladores importantes. Espero que esto dé más impulso al campo de investigación de microproteínas».

Aunque los experimentos se hicieron en ratones, las conclusiones del estudio abren un abanico de posibilidades para la salud humana. Por ejemplo, las microproteínas podrían aplicarse en los trastornos asociados al envejecimiento, donde el daño mitocondrial contribuye a la pérdida de energía y a la inflamación sistémica. Foto:  Leroy Skalstad en Pixabay / Tratamiento digital: Grok

Un campo en plena efervescencia

El descubrimiento de SLC35A4-MP no es un caso aislado. En los últimos años, el catálogo de microproteínas identificadas no ha dejado de crecer. Algunas se relacionan con la contracción muscular, como la miorregulina, que regula el bombeo de calcio en las fibras musculares. Otras, como la MP31, influyen en el metabolismo del lactato, y su alteración puede favorecer la aparición de tumores cerebrales.

Pero hasta ahora ninguna se había vinculado de manera tan directa al tejido adiposo marrón, clave en la regulación del gasto energético. Este descubrimiento amplía el horizonte de la investigación y refuerza la idea de que lo que antes parecía basura genética podría esconder un tesoro terapéutico.

El estudio del Salk Institute combina lo mejor de la ciencia básica con una visión aplicada. Descubrir y caracterizar microproteínas no es un ejercicio académico aislado: es abrir nuevas puertas hacia tratamientos innovadores.

En palabras de los autores del estudio, «del mismo modo que las abejas dan vida a los jardines, trasladando polen y haciendo florecer las flores, las mitocondrias insuflan energía a nuestros cuerpos. Y ahora sabemos que algunas de esas abejas invisibles son microproteínas que apenas empezamos a descubrir».

Lo pequeño también importa

La historia de la proteína SLC35A4-MP recuerda que en biología, a menudo, lo diminuto tiene un impacto colosal. Esta microproteína, de apenas un centenar de aminoácidos, puede marcar la diferencia entre una mitocondria funcional y una organela deteriorada, entre un organismo capaz de adaptarse al frío o a la sobrealimentación y otro que sucumbe a la inflamación y al caos energético.

De confirmarse en humanos, manipular la actividad de la SLC35A4-MP podría convertirse en una herramienta poderosa para combatir la obesidad, retrasar el envejecimiento y tratar las enfermedades mitocondriales, como los síndromes de Alpers, de Leigh y de Pearson.

Mientras tanto, cada nuevo hallazgo en este campo confirma lo que Saghatelian resume en una frase: «Las microproteínas son importantes reguladores fisiológicos. Y apenas estamos empezando a comprenderlas».▪️

• Información facilitada por el Salk Institute

• Fuente: Andréa L. Rocha et al. Abnormal mitochondrial structure and function in brown adipose tissue of SLC35A4-MP knockout mice. Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ads7381