Cómo los científicos han recreado por primera vez la médula ósea humana: un modelo 3D que revoluciona la investigación del cáncer y la sangre
Un grupo de investigadores suizos ha logrado reconstruir en el laboratorio la compleja arquitectura de la médula ósea humana utilizando solo células de nuestra especie. El nuevo modelo 3D abre una vía inédita para entender cómo se forma la sangre, cómo avanzan cánceres como la leucemia y los linfomas, y cómo podrían personalizarse los tratamientos del futuro.
Por Enrique Coperías
Imagen de microscopía electrónica de barrido del tejido tridimensional de médula ósea creado en laboratorio, colonizado por células sanguíneas humanas (en rojo). Cortesía: Andrés García García, University of Basel, Department of Biomedicine.
La médula ósea es uno de los territorios más misteriosos del cuerpo humano. En ella nacen las células de la sangre, se refugian los progenitores del sistema inmunitario y se deciden procesos críticos para la salud, desde la regeneración tras una infección hasta la aparición de leucemias.
Pese a su relevancia, acceder de forma directa a este microcosmos es extremadamente difícil: está oculto en las cavidades óseas, es frágil y cambia según el contexto fisiológico. Durante décadas, los investigadores han tenido que conformarse con modelos en ratones o cultivos celulares simplificados que solo reproducían una parte de la compleja realidad.
Un equipo de las universidades de Basilea y Zúrich, junto con la Escuela Politécnica Federal de Zúrich (ETH Zúrich), ha dado ahora un salto cualitativo al crear el primer modelo tridimensional a gran escala y completamente humano del llamado nicho endosteal, la zona de la médula que está en contacto directo con la superficie interna del hueso o endostio.
La casa de las células madre hematopoyéticas
Este entorno es esencial para mantener las células madre hematopoyéticas, que se encargan de generar todas las células sanguíneas, y para regular su comportamiento en situaciones de estrés, infección o enfermedad.
El avance, bautizado como eVON (por engineered Vascularized Osteoblastic Niche), aparece publicado en la revista Cell Stem Cell y abre la puerta a estudiar con precisión enfermedades como la leucemia mieloide aguda, los trastornos mieloproliferativos, el envejecimiento de la médula y la respuesta a fármacos en un entorno totalmente humano.
En este contexto, el líder del proyecto, Ivan Martin, del Departamento de Biomedicina en el Hospital Universitario de Basilea (Suiza), subraya la relevancia del logro:
🗣️ «Hemos aprendido mucho sobre cómo funciona la médula ósea gracias a los estudios en ratones. Sin embargo, nuestro modelo nos acerca más a la biología del organismo humano. Podría servir como complemento a muchos experimentos con animales en el estudio de la formación de la sangre, tanto en condiciones saludables como patológicas».
Cómo funciona eVON: un tejido de médula ósea construido desde cero con células humanas
Lo que distingue a eVON de intentos anteriores es su naturaleza ambiciosa: no se trata de una pequeña estructura celular inmersa en una matriz artificial, sino de un tejido tridimensional integrado en un andamio de hidroxiapatita, un material cerámico que imita la parte mineral del hueso. Sobre este soporte, el equipo ha construido un sistema multicelular funcional generado íntegramente a partir de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC).
Estas células, reprogramadas a partir de tejido adulto, permiten obtener cantidades ilimitadas de progenitores y seguir un itinerario de desarrollo guiado. En este caso, los investigadores indujeron a unas hiPSC a convertirse en organoides vasculares, mientras que otras fueron diferenciadas hacia un destino osteoblástico, es decir, células precursoras de la matriz ósea. Tras varias etapas en paralelo, ambos tipos celulares se unieron sobre el andamio tridimensional para formar un tejido cohesionado.
El resultado es un microecosistema vivo, con vasos sanguíneos funcionales, células mesenquimales, osteoblastos, fibras nerviosas y hasta macrófagos derivados de las propias hiPSC. Todo ello, sin recurrir a Matrigel, un material de origen murino, o sea, de ratón, que limita la reproducibilidad y la relevancia clínica, y siguiendo un protocolo químicamente definido y libre de componentes animales.
La médula ósea de las personas con leucemia produce una gran cantidad de células anormales. Puede afectar a los linfocitos, un tipo de glóbulo blanco, o las células mieloides, células inmaduras que se convierten en glóbulos blancos, glóbulos rojos o plaquetas.
Vasos sanguíneos humanos que crecen como los nativos
Una de las hazañas que surgen del proyecto es haber generado una red vascular estable y sorprendentemente parecida a la de la médula ósea real. Los vasos no son meras estructuras tubulares: presentan fenestraciones, células endoteliales maduras y pericitos que los recubren; incluso muestran células punta, propias de la angiogénesis activa. Su tamaño —entre 5 y 30 micras— coincide con el de las arteriolas endosteales descritas en modelos animales.
Esa vasculatura no es decorativa. Desempeña funciones esenciales: secreta factores como el KITLG/SCF, guía el posicionamiento de células hematopoyéticas y establece gradientes bioquímicos sin los cuales la médula no puede operar. Y lo más notable: parte del VEGF-A, una molécula fundamental para sostener los vasos, lo produce el propio tejido, especialmente los osteoblastos y las células parecidas a macrófagos.
Cuando los investigadores bloquearon este factor de crecimiento, los vasos colapsaron; cuando lo aumentaron de forma excesiva, proliferaron de manera caótica, como ocurre en ciertos tumores o en la médula alterada por leucemia.
Un «terreno fértil» para las células madre de la sangre
Para comprobar si el eVON no solo se parece a la médula, sino que funciona como tal, el equipo introdujo células madre hematopoyéticas humanas obtenidas de sangre de cordón umbilical. Durante siete días en cultivo, el tejido permitió mantener y expandir poblaciones críticas de progenitores, especialmente los multipotentes (MPP), y mostró una clara inclinación hacia la mielopoyesis —el proceso por el cual la médula ósea produce las células mieloides de la sangre: neutrófilos, monocitos, eosinófilos, basófilos y también los precursores de los glóbulos rojos y las plaquetas— cuando la vasculatura estaba presente.
En otras palabras: con vasos sanguíneos, las células tienden hacia linajes mieloides (neutrófilos, monocitos, etc.), mientras que sin ellos predominan linajes más inmaduros o de tipo linfoide. Esta observación encaja con décadas de datos en modelo murino, pero nunca se había demostrado en un sistema enteramente humano.
El modelo también permitió estudiar la proximidad física entre células madre y vasos: mediante microscopía de alta resolución, se observó que las células hematopoyéticas se sitúan preferentemente pegadas a la red vascular, igual que ocurre en la médula viva.
Las células conservan su capacidad de regenerar un sistema sanguíneo completo
Un experimento crítico consistió en extraer las células que habían pasado una semana dentro del eVON y trasplantarlas a ratones inmunodeficientes. Dieciséis semanas después los animales mostraban una reconstitución sanguínea humana estable, con presencia de linajes mieloides, linfoides y megacariocíticos.
Esta es la prueba de fuego para determinar si una célula madre sigue siendo funcional, y el resultado demuestra que el eVON mantiene intacto el potencial regenerativo.
Cuando los investigadores retiraron factores de crecimiento clave, como el SCF, el TPO y el FLT3L, o bloquearon el eje conocido como CXCL12–CXCR4, esencial para el mantenimiento de células madre, las poblaciones hematopoyéticas se desplomaron. Esto confirma que el modelo reproduce los mismos requerimientos moleculares que la médula ósea humana real y que puede emplearse para estudiar alteraciones en esas vías.
Hay que decir que el eVON no solo funciona en placas de laboratorio. Cuando se implantó bajo la piel de ratones, el tejido sobrevivió al menos seis semanas, se integró con los vasos sanguíneos del roedor y generó conexiones híbridas entre células humanas y murinas. Las hiPSC derivadas persistieron y mantuvieron su identidad: los vasos eran aún identificables y seguían acompañados por pericitos humanos.
Comparación entre líneas celulares: distintos nichos, distintas sangres
Martin y su equipo probaron el protocolo con tres líneas distintas de hiPSC y observaron que cada una de ellas generaba un nicho con matices propios. Una línea producía vasos más maduros y eficientes para mantener células madre; otra favorecía de manera notable la diferenciación hacia megacariocitos, las células que darán lugar a las plaquetas.
Esta diversidad podría convertirse en una herramienta para estudiar cómo la genética individual influye en la hematopoyesis o en la respuesta a fármacos.
En este punto, el segundo investigador principal del estudio, Andrés García García, introduce una advertencia técnica clave: «Sin embargo, para este propósito específico, el tamaño de nuestro modelo de médula ósea podría ser demasiado grande. Para poder probar múltiples compuestos y dosis en paralelo, el modelo tendría que miniaturizarse».
Ilustración que recoge los diferentes tipos de células de la médula ósea.
Por qué el nicho endosteal es crucial en cáncer y regeneración sanguínea
Quizá la aplicación más prometedora de este avance sea en la investigación del cáncer hematológico. En el eVON, los genes VCAM1, CXCL12, ITGA5, CALCRL y HIF1A, todos ellos implicados en la supervivencia y quimiorresistencia de células leucémicas, aparecen regulados de manera similar a como lo hacen en pacientes con leucemia mieloide aguda. A esto se suma que el modelo favorece de forma natural la expansión de células CD33+, un marcador presente en la inmensa mayoría de los blastos leucémicos, células inmaduras y anormales de la médula ósea que no maduran para convertirse en glóbulos blancos sanos.
Esto convierte al eVON en un candidato idóneo para estudiar cómo las leucemias remodelan el nicho hematopoyético, cómo escapan a la quimioterapia o cómo podrían atacarse de manera selectiva sus dependencias microambientales.
También podría servir para modelar metástasis óseas, enfermedades raras del hueso y procesos inflamatorios crónicos que afectan a la médula.
Una plataforma humana, estable y personalizable
Uno de los logros prácticos del eVON es su estabilidad: puede mantenerse durante semanas, alberga un conjunto reproducible de células y se fabrica sin componentes de origen animal.
Esto lo convierte en un candidato para cribado de fármacos, estudios de toxicidad o análisis personalizados a partir de hiPSC procedentes de pacientes concretos.
A largo plazo, los autores imaginan combinar esta plataforma con edición genética, inmunoterapias experimentales o estudios de biología de sistemas para recrear estados patológicos complejos que resultan imposibles de imitar en animales.
Un puente entre la biología humana y la medicina del futuro
La creación de un nicho endosteal humano completo, vascularizado y funcional supone un hito en ingeniería de tejidos y biología de células madre.
El eVON no es una réplica perfecta de la médula ósea —todavía faltan células del sistema inmune, adipocitos y otras poblaciones especializadas—, pero representa un avance sin precedentes en complejidad, relevancia fisiológica y capacidad de experimentación.
Este órgano en miniatura ofrece, por primera vez, la posibilidad de observar cómo funciona la fábrica de la sangre humana desde dentro, sin necesidad de intervenir en pacientes ni extrapolar desde animales. Con él, entender enfermedades hematológicas, probar terapias innovadoras y explorar la biología fundamental de la hematopoyesis será más accesible que nunca. ▪️
Información facilitada por la Universidad de Basilea
Fuente: Li, Qing et al. Macro-scale, scaffold-assisted model of the human bone marrow endosteal niche using hiPSC-vascularized osteoblastic organoids. Cell Stem Cell (2025). DOI: 10.1016/j.stem.2025.10.009
