Descubren cómo una proteína pulsa el botón de una de las grandes alarmas de la inflamación
Científicos descubren cómo una proteína llamada resistina pone en marcha una potente respuesta inflamatoria que, si se descontrola, puede causar graves daños en los tejidos. El hallazgo abre una posible vía para desarrollar tratamientos más precisos contra numerosas enfermedades crónicas.
Por Enrique Coperías, periodista científico
En esta ilustración, una resistina humanizada acciona la «alarma» molecular del macrófago: prepara y activa el inflamasoma NLRP3, que desencadena la liberación de potentes señales inflamatorias. Crédito: IA-DALL-E / RexMolón Producciones
Qué desencadena la inflamación crónica
La inflamación es una de las herramientas más antiguas y eficaces con las que cuenta el organismo para defenderse. Cuando un tejido sufre una lesión o detecta la presencia de un agente patógeno, las células inmunitarias ponen en marcha una respuesta destinada a eliminar la amenaza y reparar el daño.
El proceso comienza cuando las células dañadas o las centinelas del sistema inmunitario liberan señales químicas de alarma. Estas sustancias dilatan los vasos sanguíneos cercanos y aumentan su permeabilidad para que el plasma y los glóbulos blancos puedan llegar hasta la zona afectada. El mayor flujo de sangre provoca enrojecimiento y calor; la acumulación de líquido, hinchazón; y la sensibilización de las terminaciones nerviosas, dolor.
Después, los neutrófilos y los macrófagos eliminan a los microorganismos invasores y los restos celulares. Una vez controlada la amenaza, otras señales frenan la respuesta y permiten que el tejido se repare.
El problema aparece cuando dicha alerta no se apaga. La inflamación persistente puede deteriorar los tejidos y favorecer enfermedades cardiovasculares, metabólicas, autoinmunes y neurodegenerativas. Comprender qué mantiene encendido ese fuego biológico se ha convertido, por ello, en uno de los grandes retos de la medicina.
Qué es la resistina y por qué es importante
Una investigación de la Universidad Johns Hopkins, en Estados Unidos, publicada en la revista PLOS One, señala ahora a la resistina humana como una de las moléculas capaces de poner en marcha y amplificar una de las principales rutas inflamatorias del organismo. El estudio no demuestra que esta proteína sea el origen universal de toda inflamación —existen muchas vías y desencadenantes distintos—, pero sí revela que puede controlar los dos pasos necesarios para activar el llamado inflamasoma NLRP3, una compleja maquinaria molecular relacionada con numerosas enfermedades crónicas.
🗣️ «La inflamación crónica interviene en todo, desde las enfermedades cardiacas hasta los trastornos autoinmunes, pero los desencadenantes subyacentes no estaban claros —explica Roger A. Johns, profesor de Anestesiología y Medicina de Cuidados Críticos de la Facultad de Medicina de Johns Hopkins y autor principal del trabajo. Y añade—: Al identificar una molécula clave que impulsa las respuestas inflamatorias, estamos más cerca de comprender cómo podríamos interrumpir este proceso y desarrollar terapias más específicas».
La resistina es una proteína rica en cisteína que fue descubierta en 2001. Recibió su nombre por su aparente capacidad para provocar resistencia a la insulina, es decir, para dificultar que las células respondan correctamente a esta hormona y utilicen la glucosa.
Su biología, sin embargo, resultó ser más compleja de lo previsto. En los ratones procede fundamentalmente de las células grasas, mientras que en los seres humanos la fabrican sobre todo los monocitos y los macrófagos, células del sistema inmunitario especializadas en detectar amenazas, engullir microorganismos y retirar restos celulares.
➡️ Las concentraciones elevadas de resistina humana se han asociado con la obesidad, la diabetes, la aterosclerosis, la insuficiencia cardiaca, el asma, la hipertensión pulmonar y diferentes enfermedades autoinmunes.
Hasta ahora no estaba claro cómo una misma proteína podía intervenir en trastornos tan diversos.
El nuevo trabajo aporta una posible respuesta: la resistina actuaría como un centro de mando que prepara y activa el inflamasoma NLRP3.
El citoesqueleto de actina de varios macrófagos durante un proceso de fagocitosis frustrada, en el que las células intentan engullir una superficie demasiado grande. Además de eliminar agentes patógenos y restos celulares, los macrófagos son la principal fuente de resistina humana y uno de los escenarios donde se activa el inflamasoma NLRP3. Cortesía: Ana T. Nogueira, Shiqiong Hu, Jesse Aaron y Takashi Watanabe / Departamento de Farmacología de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill / Nikon Small World
Qué es el inflamasoma NLRP3
Este inflamasoma es un complejo de proteínas situado en el interior de determinadas células inmunitarias, especialmente los macrófagos.
Funciona como un sensor de peligro capaz de reaccionar ante infecciones, cristales de colesterol o ácido úrico, alteraciones mitocondriales, falta de oxígeno y señales liberadas por células dañadas.
Su activación es necesaria para combatir amenazas, pero una respuesta excesiva o prolongada puede convertir una defensa útil en una fuente de lesiones celulares.
Cómo activa la resistina el inflamasoma NLRP3
El NLRP3 necesita dos señales consecutivas. La primera prepara los componentes de la maquinaria; la segunda hace que se ensamblen y comiencen a trabajar. La gran novedad del estudio radica en que la resistina humana parece intervenir en las dos fases.
✅ Primera fase: la resistina prepara la respuesta inflamatoria
En la primera etapa induce la producción y liberación de HMGB1, una proteína que normalmente participa en la organización del ADN dentro del núcleo celular.
Cuando la HMGB1 sale de la célula, cambia de función y actúa como una señal de daño. Esta alerta activa el factor de transcripción NF-κB, que ordena fabricar el NLRP3 y las formas todavía inactivas de la caspasa-1 y las interleucinas la IL-1β y la IL-18.
La resistina, por tanto, acumula las piezas que serán necesarias para construir el inflamasoma.
✅ Segunda fase: BTK enciende el inflamasoma
En la segunda etapa, la resistina se une a la tirosina quinasa de Bruton o BTK, una enzima conocida sobre todo por su importancia en el desarrollo y funcionamiento de los linfocitos B.
Esa unión favorece que la BTK se active y añada grupos fosfato a cuatro posiciones dela proteína NLRP3. El cambio permite que las diferentes piezas del inflamasoma se reúnan y activen la caspasa-1, una enzima que transforma las moléculas precursoras de las interleucinas IL-1β e IL-18 en sus versiones maduras. Ambas son potentes mensajeros inflamatorios y pueden reclutar nuevas células inmunitarias, amplificar la respuesta y contribuir al daño tisular.
La cadena molecular propuesta por los investigadores puede resumirse así:
1️⃣ La resistina activa la señal de daño HMGB1.
2️⃣ HMGB1 pone en marcha NF-κB.
3️⃣ NF-κB ordena fabricar los componentes del inflamasoma.
4️⃣ La resistina se une también a BTK.
5️⃣ BTK modifica y activa el NLRP3.
6️⃣ El inflamasoma activa la caspasa-1.
7️⃣ Los macrófagos liberan IL-1β e IL-18.
8️⃣ Estas citocinas amplifican la inflamación y pueden favorecer el daño tisular.
Cómo se realizó la investigación
Para reconstruir esta cadena de acontecimientos, el equipo trabajó con macrófagos obtenidos de la línea celular humana conocida como THP-1. La exposición a la resistina aumentó la actividad de los genes responsables de la HMGB1, el NLRP3, la BTK, la caspasa-1, la IL-1β y la IL-18.
Los investigadores fueron bloqueando distintos eslabones de la ruta: emplearon un inhibidor de la HMGB1, el fármaco ibrutinib para frenar la BTK, el compuesto experimental MCC950 para inhibir el NLRP3 y células modificadas genéticamente que carecían de este inflamasoma. Los resultados les permitieron situar cada componente dentro de la secuencia molecular.
La prueba más significativa llegó al neutralizar la resistina mediante un anticuerpo monoclonal. El tratamiento redujo la activación de la BTK y el NLRP3, la actividad de la caspasa-1 y la liberación de IL-1β e IL-18.
No significa que ya exista una nueva terapia contra la inflamación. Sí ofrecen, en cambio, un posible punto de intervención situado al comienzo de la cascada. En teoría, bloquear la resistina permitiría frenar varias consecuencias inflamatorias antes de que se amplificaran.
Una profesional examina una radiografía de tórax. En la hipertensión pulmonar, el estrechamiento progresivo de los vasos de los pulmones dificulta el paso de la sangre y sobrecarga el corazón. El nuevo estudio detectó una mayor actividad de resistina, BTK y NLRP3 en tejido pulmonar de pacientes con esta enfermedad. Foto de Anna Shvets / Pexels
La conexión con la hipertensión pulmonar
Los científicos utilizaron la hipertensión pulmonar como modelo de enfermedad inflamatoria para completar lainvestigación. En este trastorno, los vasos sanguíneos de los pulmones se estrechan y remodelan progresivamente, lo que obliga al lado derecho del corazón a trabajar con mayor esfuerzo.
En los pulmones de ratones sometidos a hipoxia aumentó la actividad de la RELMα, la proteína murina utilizada como equivalente funcional de la resistina humana, junto con la HMGB1, la BTK y el NLRP3. Esos cambios fueron mucho menores en animales sin la RELMα o tratados con el anticuerpo.
El equipo examinó además tejido pulmonar de nueve mujeres fallecidas que habían padecido diferentes formas de hipertensión pulmonar. Encontró una mayor presencia conjunta de resistina, BTK y NLRP3 que en los tejidos de control. Cerca del 80 % de las células que expresaban NLRP3 eran macrófagos, lo que respalda el papel central de estas células.
«Observar esta actividad elevada en tejido pulmonar de pacientes refuerza la idea de que la ruta no es algo que veamos solo en el laboratorio, sino que resulta directamente relevante para la enfermedad humana», señala Johns.
La inflamación puede remodelar los vasos sanguíneos
La cascada de acontecimientos también ofrece una posible explicación para la remodelación de los vasos pulmonares.
Los investigadores recogieron el medio de cultivo de macrófagos estimulados con resistina y lo añadieron a células musculares lisas de los vasos pulmonares humanos. Estas células comenzaron a proliferar. La respuesta disminuyó cuando se bloquearon la resistina, NLRP3, IL-1β o IL-18.
Los autores proponen así una secuencia en la que los macrófagos liberan citocinas inflamatorias que estimulan el crecimiento de las células de la pared vascular. Con el tiempo, esta proliferación podría engrosar los vasos y reducir el espacio disponible para el paso de la sangre.
Otros estudios recientes sobre resistina e inflamación
La investigación llevada a cabo en la Universidad Johns Hopkinsencaja con trabajos recientes que amplían el radio de acción de esta proteína. Un ensayo publicado en 2024 en la revista Research mostró que el sistema endocannabinoide —una red de moléculas, receptores y enzimas del organismo que ayuda a regular funciones como el apetito, el dolor, el estado de ánimo, el metabolismo y la respuesta inmunitaria— puede estimular la producción de resistina en monocitos humanos y favorecer su llegada al tejido adiposo. Allí, estas células contribuyeron a la inflamación y a la resistencia a la insulina. El efecto disminuyó al bloquear el receptor cannabinoide CB1 o eliminar la resistina en modelos animales humanizados.
Otro trabajo experimental del mismo año, realizado por investigadores de la Universidad de São Paulo (Brasil) y publicado en Biochemical Pharmacology , relacionó la resistina producida por macrófagos con la inflamación y la pérdida de la función protectora del tejido adiposo que rodea los vasos sanguíneos en la artritis inflamatoria.
En conjunto, estos resultados sitúan a la resistina en la intersección entre inmunidad, metabolismo y enfermedad vascular. No obstante, la mayoría de las pruebas siguen procediendo de células y modelos animales.
Una célula inmunitaria se infiltra en el esófago inflamado de un ratón, en una imagen coloreada digitalmente. La escena ilustra cómo las defensas acuden a los tejidos dañados y cómo, si la respuesta se prolonga o descontrola, pueden contribuir a mantener la inflamación. Imagen: Mario Noti, Elia Tait Wojno y David Artis / Perelman School of Medicine, Universidad de Pensilvania.
La carrera por desarrollar inhibidores del NLRP3
NLRP3 se ha convertido en un objetivo prioritario para el desarrollo de medicamentos contra enfermedades inflamatorias, cardiovasculares, metabólicas y neurodegenerativas.
En 2025 se describió AZD4144, un inhibidor selectivo diseñado para unirse directamente a NLRP3 y estabilizar su forma inactiva. El compuesto fue seleccionado como candidato clínico para estudiar su posible aplicación en enfermedades cardiorrenales.
Ese mismo año, un pequeño ensayo de fase 1b administró el inhibidor experimental NT-0796 a diez personas con párkinson durante veintiocho días. El medicamento alcanzó el sistema nervioso central y redujo varios marcadores inflamatorios en sangre y líquido cefalorraquídeo, entre ellos la IL-1β y la IL-18.
El estudio evaluaba principalmente la seguridad, la tolerancia y la llegada del fármaco a su objetivo. La ausencia de un grupo placebo, el reducido número de participantes y la corta duración impiden saber si la disminución de esos biomarcadores producirá beneficios clínicos.
¿Puede convertirse el anticuerpo contra la resistina en un tratamiento?
Todavía es demasiado pronto para saberlo. La investigación de la Johns Hopkins se encuentra en una etapa preclínica y presenta varias limitaciones:
✅ Los primeros experimentos se realizaron con una línea celular de laboratorio.
✅ RELMα, utilizada en ratones, no es idéntica a la resistina humana.
✅ El modelo animal reprodujo solo una fase temprana de la hipertensión pulmonar.
✅ El anticuerpo se administró antes de exponer a los animales a la hipoxia, no después de que desarrollaran una enfermedad avanzada.
✅ Las muestras humanas procedían de solo nueve pacientes y demuestran asociación, pero no causalidad.
✅ El anticuerpo contra la resistina todavía no se ha probado como tratamiento en seres humanos.
Antes de plantear su utilización clínica serán necesarios modelos experimentales más próximos a la enfermedad humana, estudios toxicológicos y ensayos que determinen su seguridad, dosis y eficacia.
También existe un equilibrio delicado. El inflamasoma NLRP3 forma parte de las defensas normales frente a infecciones y daños celulares. Bloquearlo de manera indiscriminada podría debilitar funciones inmunitarias necesarias.
La posible ventaja de actuar sobre la resistina consistiría en intervenir en ciertos contextos patológicos sin inutilizar por completo el sistema de alarma. Por ahora es una hipótesis terapéutica, pero el estudio ha identificado uno de los interruptores moleculares que podrían mantener encendida la inflamación.▪️(6-septiembre-2026)
⏱️ LO MÁS IMPORTANTE DEL ESTUDIO, EN 30 SEGUNDOS
- Una proteína con doble función: la resistina humana no solo prepara la respuesta inflamatoria, sino que también activa el mecanismo celular que la pone en marcha.
- La alarma está en los macrófagos: estas células defensivas producen resistina y contienen el inflamasoma NLRP3, una maquinaria que detecta señales de peligro y desencadena la inflamación.
- La respuesta puede amplificarse: al activarse NLRP3, los macrófagos liberan IL-1β e IL-18, dos moléculas que movilizan otras células inmunitarias y pueden aumentar el daño tisular.
- Hay indicios en una enfermedad humana: los investigadores observaron una mayor actividad conjunta de resistina y NLRP3 en tejido pulmonar de pacientes con hipertensión pulmonar.
- Un anticuerpo logró frenar el proceso: bloquear la resistina redujo la activación inflamatoria en células humanas cultivadas y en un modelo experimental con ratones.
- Una posible nueva vía terapéutica: actuar contra la resistina permitiría intervenir al principio de la cascada inflamatoria, antes de que la respuesta se amplifique.
- Todavía no es un tratamiento: el hallazgo es preclínico y deberá confirmarse mediante nuevos estudios de seguridad y eficacia antes de probarse en pacientes.
BIOLOGÍA CELULAR
Fuente: Udeshika Kariyawasam, Winson Lam, John Skinner, Rituparna Chakrabarti, Andrea Cox, Paul M. Hassoun, Qing Lin, Roger A. Johns. Human resistin is critical to activation of the NLRP3 inflammasome in macrophages. PLOS One (2026). DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0337682
