Cáncer de mama: descubren que el receptor VIPR2 impulsa la metástasis y cómo inhibirlo
Investigadores descubren que el receptor VIPR2 forma dímeros que impulsan la metástasis en el cáncer de mama y proponen un nuevo enfoque terapéutico para inhibirlo.
Por Enrique Coperías
Se estima que actualmente se diagnostican en España unos 15.979 casos nuevos de cáncer mama al año. Una de las estrategias para disminuir la mortalidad por cáncer de mama es la detección precoz mediante programas de cribado y otra la mejora de los tratamientos disponibles. Foto: Sarah Cervantes
En la batalla contra el cáncer de mama, los avances quirúrgicos permiten extirpar los tumores visibles con gran precisión. Pero el verdadero desafío reside en erradicar completamente las células cancerosas que han migrado a otros tejidos.
Esa capacidad de proliferar y diseminarse se esconde detrás de complejos mecanismos moleculares, muchos aún desconocidos. Ahora, un grupo de investigadores de la Universidad de Hiroshima, en Japón, ha identificado uno de esos engranajes ocultos: una versión doble del receptor VIPR2, cuya activación favorece el crecimiento tumoral y la metástasis.
Los resultados del estudio, publicados en la revista British Journal of Pharmacology, no solo arrojan luz sobre cómo actúa este receptor en el contexto del cáncer, sino que abren una nueva vía terapéutica: impedir que el VIPR2 se una a sí mismo mediante el uso de pequeños fragmentos de proteínas, lo que podría frenar la progresión del cáncer.
¿Qué es VIPR2 y por qué es clave en el cáncer de mama?
El VIPR2 es un receptor acoplado a proteínas G (GPCR), también conocidos como receptor transmembrana de siete dominios y receptor 7TM, una de las familias de proteínas de receptores más numerosas e importantes del organismo. En condiciones normales, el VIPR2 responde a dos hormonas clave —el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la PACAP o ADCYAP—, y regula funciones tan variadas como el ritmo circadiano, la respuesta inmunitaria, la secreción de insulina o la motilidad intestinal.
Pero cuando el VIPR2 está sobreexpresado —es decir, cuando se produce en exceso—, puede pasar de ser un regulador fisiológico a un promotor de procesos patológicos. Así ocurre en algunos tipos de cáncer, como el de mama, donde niveles elevados de este receptor se han asociado con una mayor proliferación celular y capacidad metastásica.
«Sabíamos que muchos receptores acoplados a proteínas G, incluido el VIPR2, podían formar homodímeros, es decir, unirse en parejas idénticas —explica el Dr. Satoshi Asano, profesor asistente del Departamento de Farmacología Celular y Molecular de la Universidad de Hiroshima. Y añade—: Lo que no estaba claro era si los monómeros de VIPR2 se unían directamente entre sí y, de ser así, qué función tenía este dímero en las células de cáncer de mama».
Hallazgo fundamental: la dimerización de VIPR2 activa la metástasis
El equipo científico abordó esta incógnita utilizando modelos celulares y animales. En primer lugar, confirmaron que los monómeros de VIPR2 efectivamente se asocian entre sí para formar dímeros estables. Esta interacción se produce gracias a dos regiones específicas del receptor: los denominados dominios transmembrana 3 y 4 (TM3-4), que actúan como una especie de broche molecular entre las dos unidades.
Cuando VIPR2 adopta esta forma dimerizada, es capaz de activar con mayor eficacia varias rutas bioquímicas en el interior celular, como las vías del AMPc/PKA/ERK y PI3K/Akt, ambas estrechamente relacionadas con la división celular, la migración y, en última instancia, la metástasis de las células malignas.
«La dimerización permite a VIPR2 interactuar más eficientemente con proteínas clave como la Gαi, facilitando de esta manera la activación de señales que impulsan el comportamiento tumoral», apunta el Dr. Yukio Ago, coautor del estudio y profesor en el mismo departamento.
Imagen de célula mamaria cancerosa. Cuando el receptor VIPR2 está sobreexpresado —es decir, cuando se produce en exceso—, puede pasar de ser un regulador fisiológico a promover la proliferación celular y la capacidad metastásica del cáncer. Foto: National Cancer Institute
Innovación terapéutica: péptidos TM3-4 que bloquean la dimerización
Partiendo de este descubrimiento, los investigadores idearon una estrategia para interrumpir la formación del dímero: introducir en las células péptidos sintéticos TM3-4, diseñados para unirse al receptor VIPR2 e impedir que forme dímeros. Pero ¿qué lograron con esta intervención?
✅ Bloquear la dimerización: VIPR2 no pudo unirse a sí mismo, esto es, permanecía como monómero y, como tal, era incapaz de activar eficazmente sus rutas de señalización habituales.
✅ Reducir el crecimiento tumoral: los tumores se desarrollaron más lentamente en ratones.
✅ Prevenir la metástasis: apenas se detectaron células cancerosas en ganglios linfáticos.
✅ Inhibir la señalización oncogénica: se redujo la activación de Akt y VASP.
«Observamos que las células que expresaban de forma estable estos péptidos TM3-4 mostraban una notable reducción en su crecimiento tumoral y en su capacidad para generar metástasis en los ganglios linfáticos», subraya Asano.
En otras palabras, los investigadores de Hiroshima lograron neutralizar al receptor sin necesidad de destruirlo o eliminarlo, simplemente impidiendo que alcanzara su configuración funcional más peligrosa.
Comprobación en modelos animales: tumores más pequeños y menos metástasis
Para validar estos hallazgos más allá del laboratorio, el equipo utilizó modelos en ratones inmunodeprimidos a los que se les inyectaron células humanas de cáncer de mama. Algunos de estos animales recibieron células modificadas para expresar los péptidos TM3-4; otros, células normales a modo de control.
A lo largo de varias semanas, los investigadores monitorizaron el crecimiento tumoral y la aparición de metástasis en los ganglios linfáticos regionales. Los resultados fueron concluyentes: los tumores derivados de células con TM3-4 crecieron significativamente menos y apenas mostraron diseminación metastásica, frente a los controles que evolucionaron con mayor agresividad.
«El siguiente paso es verificar el efecto anticancerígeno del péptido TM3-4 purificado, administrado como fármaco en modelos animales —nos adelanta el profesor Ago. Y continúa—: Nuestro objetivo final es desarrollar nuevos medicamentos oncológicos que actúen sobre tumores en los que VIPR2 está sobreexpresado y cuya dimerización está potenciada».
Un nuevo interruptor molecular contra la metástasis
El estudio no solo aporta un conocimiento esencial sobre el funcionamiento del receptor VIPR2, sino que también propone un paradigma terapéutico emergente: intervenir en las interacciones entre proteínas para controlar funciones celulares complejas.
A diferencia de los enfoques tradicionales que buscan bloquear un receptor o destruir una célula tumoral, este método actúa como un interruptor molecular que apaga un mecanismo clave del cáncer sin alterar por completo la biología celular.
Además, los péptidos como TM3-4 tienen la ventaja de ser altamente específicos: solo interfieren en la formación del dímero, sin afectar otras funciones del receptor que podrían ser necesarias en tejidos sanos.
«Es como quitar la llave que enciende el motor de la metástasis, sin dañar el vehículo en sí», resume gráficamente Asano.
El VIPR2 en forma doble (dímero) aumenta la unión con otras moléculas clave y activa señales que favorecen el crecimiento del tumor. Cortesía: Satoshi Asano, Hiroshima University, Adapted from Asano et al. (2025), British Journal of Pharmacology
Implicaciones clínicas y potencial como biomarcador
Más allá del cáncer de mama, el receptor VIPR2 está implicado en otras enfermedades como el glioblastoma y algunos tumores ováricos, en los cuales también se ha detectado la sobreexpresión del receptor. Por tanto, el potencial terapéutico de esta estrategia podría extenderse a múltiples tipos de cáncer.
Por otra parte, la detección de niveles elevados de VIPR2 o de su forma dimerizada podría servir como biomarcador para identificar pacientes que se beneficiarían más de este tratamiento personalizado. En ese sentido, los investigadores subrayan la necesidad de seguir explorando cómo varía la proporción de monómeros y dímeros de VIPR2 en distintos tipos de tumores y en distintas fases de la enfermedad.
El equipo ya había desarrollado anteriormente un antagonista específico de VIPR2, llamado KS-133, con resultados prometedores. Ahora, la estrategia basada en péptidos desdimerizantes como TM3-4 representa una alternativa o complemento que podría ser aún más eficaz al actuar directamente sobre el mecanismo estructural que permite al receptor activar su función tumoral.
Terapias más selectivas contra el cáncer mamario
El descubrimiento del papel esencial que juega el dímero de VIPR2 en la progresión del cáncer de mama representa un hito en la comprensión de cómo los receptores celulares pueden influir en enfermedades complejas como el cáncer.
Al mismo tiempo, la demostración de que su desactivación estructural mediante péptidos específicos puede frenar significativamente el crecimiento tumoral ofrece una prometedora vía para el desarrollo de nuevas terapias más selectivas y menos tóxicas.
Mientras la cirugía sigue siendo una herramienta esencial para extirpar tumores visibles, estrategias como la descrita en este estudio podrían convertirse en el bisturí molecular que elimine lo que el bisturí físico no alcanza: las células cancerosas que migran, se esconden y reactivan el cáncer cuando ya parecía vencido. ▪️
Información facilitada por la Universidad de Hiroshima
Fuente: Satoshi Asano, Kairi Ozasa, Teru Uehara, Rei Yokoyama, Takanobu Nakazawa, Souichi Yanamoto, Yukio Ago. Dimerisation of the VIP receptor VIPR2 is essential to its binding VIP and Gαi proteins, and to its functions in breast cancer cells. British Journal of Pharmacology (2025). DOI: https://doi.org/10.1111/bph.70039
