Un equipo chino acaba de presentar los primeros resultados clínicos de una novedosa estrategia quimiogenética para controlar la epilepsia resistente a los fármacos. En este estudio preliminar, los tres pacientes sometidos a este tipo de terapia génica tuvieron, de media, un 92,6 % menos de crisis.
Por Enrique Coperías, periodista científico
Neuronas del hipocampo de rata. En el nuevo estudio, los investigadores introdujeron en células de esa misma región cerebral de pacientes con epilepsia el gen de un receptor sensible a la clozapina. Foto de Christophe Leterrier / NICN CNRS-AMU / Nikon Small World
Los tres hombres llevaban años conviviendo con la epilepsia y, pese a haber probado distintos medicamentos, seguían sufriendo unas cuatro crisis al mes. En cada uno de los pacientes, los médicos habían localizado la zona del hipocampo donde empezaban las descargas eléctricas que provocaban las crisis. Es por ello por lo que un equipo del Hospital Xuanwu, del Instituto Chino de Investigación Cerebral de Pekín y de la empresa GenAns Biotechnology se propuso averiguar si podía reducir esos episodios haciendo que las neuronas de esa área cerebral respondieran a un fármaco capaz de frenar su actividad.
Para probarlo, los investigadores introdujeron en dicha región un gen que daba a las neuronas las instrucciones para fabricar una proteína sensible a la clozapina, un medicamento que se usa en psiquiatría. Cuando los pacientes tomaban el fármaco, este se unía a la proteína y hacía que a esas células nerviosas les costara más emitir señales eléctricas. El equipo describe esta estrategia, conocida como quimiogenética, en una correspondencia publicada en The New England Journal of Medicine.
La quimiogenética consiste en dotar a determinadas células de un receptor diseñado para que un fármaco pueda modificar su actividad. En este caso, el receptor se diseñó para reducir la excitabilidad de las neuronas del foco epiléptico. La técnica lleva años utilizándose para estudiar circuitos cerebrales y ya había permitido atenuar crisis epilépticas en ratones y macacos. El trabajo de Pekín aporta los primeros resultados en personas.
Dar el salto a pacientes parecía hace una década «pura ciencia ficción», explica en la revista Science Keri Martinowich, neurocientífica del Instituto Lieber para el Desarrollo Cerebral, ajena al estudio. Y Bryan Roth, farmacólogo de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, en Estados Unidos, y uno de los pioneros de la técnica, cuenta en la misma revista que había interés empresarial desde hacía años por la quimiogenética, pero que «nadie estaba dispuesto a arriesgarse».
Un virus lleva el gen al hipocampo
Los tres participantes, de entre 28 y 37 años, llevaban entre diez y veinticinco años con epilepsia del lóbulo temporal mesial con esclerosis hipocampal. La esclerosis supone una pérdida de neuronas y cambios semejantes a una cicatriz en el hipocampo, una estructura implicada en la memoria. Cuando el foco de las crisis está bien localizado y los fármacos fallan, extirpar el tejido afectado puede controlar la epilepsia, aunque la cirugía entraña riesgos para la memoria.
En Pekín, el equipo utilizó un virus adenoasociado modificado (AAV) —un pequeño virus al que se le quitan los genes que necesita para multiplicarse y se le añade el ADN que se quiere introducir en las células— como vehículo para introducir el gen en el hipocampo afectado. La terapia experimental, denominada GA002, se administró durante una intervención guiada por resonancia magnética. Un contraste permitió seguir cómo se distribuía la infusión. El gen se preparó para que el receptor que debía fabricar se produjera preferentemente en las neuronas excitadoras, que estimulan la actividad de otras células del circuito.
La clozapina activa el receptor diseñado
El receptor en cuestión, denominado hM4D(Gi), deriva de una proteína humana que responde a la acetilcolina, un neurotransmisor que interviene, entre otras cosas, en la memoria, la atención y la contracción muscular. La versión modificada deja de responder a ese mensajero natural y se activa con la clozapina, un antipsicótico que se utiliza, entre otros casos, para tratar la esquizofrenia resistente.
Al unirse al receptor, el fármaco cambia el voltaje de la membrana de la neurona y hace que le cueste más emitir un impulso eléctrico. La idea es dificultar que una descarga se propague por el circuito y desencadene una crisis.
Resonancias magnéticas de la administración de la terapia génica experimental GA002 en el hipocampo. A la izquierda, la planificación de la intervención. A la derecha, la distribución del tratamiento. Cortesía: Dai y colaboradores (The New England Journal of Medicine)
Qué significa la reducción del 92,6 % de las crisis
Cuántas crisis tuvieron los tres pacientes
Tras la intervención, los tres pacientes tuvieron, de media, un 92,6 % menos de crisis. Los investigadores compararon las crisis registradas entre las semanas quinta y duodécima tras la intervención con las de los dos meses previos. Dos hombres pasaron de 4,5 a 0,5 crisis mensuales, en promedio, y el otro pasó de cuatro a ninguna durante ese intervalo. En los tres, los electroencefalogramas registraron menos descargas anómalas entre crisis. En el seguimiento posterior, de ocho a doce meses, dos permanecieron sin crisis. El tercero tuvo dos crisis durante una interrupción imprevista de la clozapina y, tras retomar el medicamento, pasó el resto del seguimiento sin nuevos episodios.
Qué observaron sobre la seguridad y qué queda por demostrar
Hay que decir que los efectos adversos registrados fueron leves o moderados. En un paciente aumentó el nivel de una enzima hepática sin causar síntomas, y el valor volvió a la normalidad sin intervención. Las pruebas tampoco detectaron un deterioro cognitivo clínicamente relevante. La clozapina puede causar una caída grave de los neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco que ayuda a combatir las infecciones. Evaluar riesgos infrecuentes o tardíos exige estudiar a más personas durante más tiempo.
Gabriele Lignani, investigador en epilepsia del University College de Londres (Reino Unido), califica los resultados en Science de «un primer paso importante» y recalca la necesidad de estudiar la terapia en más pacientes. Y Jon Willie, especialista en cirugía de la epilepsia de la Universidad Washington en San Luis (Estados Unidos), señala en Chemical & Engineering News que la propia intervención en el hipocampo podría reducir las crisis a corto plazo. Un grupo de control ayudaría a separar ese posible efecto del efecto del receptor y el fármaco.
Más allá de la epilepsia
Mientras se intenta confirmar el efecto de la quimiogenética en la epilepsia, varios equipos exploran si el mismo enfoque puede aplicarse a otros trastornos. En Shanghái, un equipo del Hospital Ruijin ha registrado un estudio para probar una estrategia parecida en personas con párkinson. Los investigadores quieren averiguar si una terapia génica combinada con dosis bajas de clozapina puede reducir la actividad del núcleo subtalámico, una región del cerebro implicada en el control del movimiento.
Es una de las zonas sobre las que ya actúa la estimulación cerebral profunda mediante impulsos eléctricos.
Por su parte, GenAns Biotechnology, que participó en el estudio sobre epilepsia, explora si la quimiogenética puede aliviar una forma de dolor crónico intenso que persiste pese a los tratamientos. Según explica en Science Minmin Luo, neurobiólogo del Instituto Chino de Investigación Cerebral, quien dirigió el ensayo y cuya empresa, GenAns Biotechnology, desarrolló las herramientas quimiogenéticas, el equipo ha solicitado autorización para iniciar un ensayo de fase 1 y aún no ha publicado sus resultados preliminares.▪️(8 de noviembre de 2026)
Terapia génica y epilepsia en tres preguntas
El estudio de Pekín combinó una terapia génica experimental con clozapina. Repasamos a quién iba dirigida, cómo se usó el fármaco y en qué fase está la investigación.
¿Cuándo se considera que la epilepsia es resistente a los fármacos?
Se considera farmacorresistente o refractaria cuando dos tratamientos adecuados, bien elegidos y tolerados, utilizados solos o en combinación, no consiguen mantener al paciente libre de crisis. La investigación de Pekín se centró en una forma concreta de epilepsia focal, con el origen de las crisis localizado en un solo hipocampo. Definición de la Liga Internacional contra la Epilepsia.
¿Cómo se usó la clozapina en el estudio?
Los tres pacientes empezaron a tomar dosis bajas de clozapina por vía oral dos semanas después de la intervención. La tomaron de forma pautada para activar el receptor que sus neuronas habían empezado a fabricar, mientras seguían con sus medicamentos habituales para la epilepsia. Protocolo descrito en la correspondencia.
¿Está disponible la terapia GA002?
La combinación de GA002 y clozapina sigue en investigación clínica. Según la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, hay un ensayo de fase 1 en marcha en ese país y la FDA estadounidense ha autorizado otro de fase 1/2. Estos estudios deberán aclarar cuánto dura la mejoría y en qué pacientes se reproduce. Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China.
Fuente: Yang Dai et al. Chemogenetic Neuromodulation for Refractory Epileps. New England Journal of Medicine (2026). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc2606815
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