Miles de variantes genéticas determinan el riesgo de epilepsia, y la mayoría permanecen ocultas
Una nueva revisión genética revela que la epilepsia no depende de unos pocos genes, sino del efecto combinado de miles de variantes en el ADN. Comprender esta compleja arquitectura genética podría transformar el diagnóstico y el tratamiento de uno de los trastornos neurológicos más frecuentes del mundo.
Por Enrique Coperías, periodista científico
La epilepsia engloba distintos trastornos neurológicos caracterizados por crisis epilépticas y afecta a unos 50 millones de personas en todo el mundo; además de las convulsiones, puede asociarse a mayor mortalidad, problemas psiquiátricos y resistencia a los tratamientos en cerca de un tercio de los pacientes. Cortesía: Institute for Neurology and Neurosurgery / Northwell Health
Una revisión científica desvela la compleja arquitectura genética de la epilepsia
Los neurocientíficos llevan años intentando encontrar una explicación genética clara para la epilepsia. Esta es en realidad un conjunto de trastornos del sistema nervioso central cuya manifestación clínica más característica son las crisis epilépticas, episodios provocados por una actividad eléctrica anormal y descontrolada de las neuronas en la corteza cerebral.
Aunque estas crisis pueden ser muy llamativas y preocupantes, aproximadamente siete de cada diez casos se controlan adecuadamente con fármacos antiepilépticos.
La enfermedad puede aparecer a cualquier edad, pero su incidencia es mayor en la infancia y en las personas mayores. En términos globales, se estima que alrededor de una de cada cien personas padece epilepsia, lo que la convierte en uno de los trastornos neurológicos más frecuentes. En España, los estudios epidemiológicos más recientes calculan que unas 500.000 personas conviven con esta enfermedad.
👉 A pesar de su incidencia, los mecanismos genéticos que explican por qué surge la epilepsia siguen siendo difíciles de descifrar. Una minirrevisión publicada en la revista Genomic Psychiatry concluye que el riesgo de padecer este trastorno cerebral no depende de unos pocos genes decisivos, sino del efecto combinado de miles de variantes genéticas, la mayoría aún por descubrir.
Qué es la epilepsia y cuántas personas la padecen
El trabajo, dirigido por el investigador noruego Olav B. Smeland, del Centre for Precision Psychiatry del Hospital Universitario de Oslo y la Universidad de Oslo, en Noruega, revisa los principales hallazgos de estudios genómicos recientes, desde análisis de asociación del genoma completo hasta secuenciación del exoma, para reconstruir la arquitectura genética de estos trastornos neurológicos.
El resultado es un mapa mucho más intrincado de lo que sugerían los primeros estudios sobre herencia de la epilepsia.
La epilepsia, como ya se ha mencionado, no es una única enfermedad. Es un conjunto de trastornos neurológicos caracterizados por crisis epilépticas que afecta a unos 50 millones de personas en todo el mundo. Además de las convulsiones, conlleva mayor mortalidad, frecuentes problemas psiquiátricos asociados y, en aproximadamente un tercio de los pacientes, resistencia a los fármacos disponibles.
Desde hace décadas, la investigación genética ha seguido dos caminos paralelos:
1️⃣ El estudio de las epilepsias monogénicas graves, como las encefalopatías epilépticas y del desarrollo, un grupo heterogéneo clínico y genético de síndromes epilépticos asociados a anomalías cognitivas y conductuales graves, ha permitido identificar más de mil genes implicados.
2️⃣ El análisis de las epilepsias más comunes, como la epilepsia generalizada genética y la epilepsia focal, ha avanzado con mayor lentitud debido a su compleja herencia poligénica.
La tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM), para detectar posibles lesiones cerebrales; el electroencefalograma (EEG), para registrar la actividad eléctrica del cerebro y buscar patrones anómalos; y técnicas de mapeo cerebral como la magnetoencefalografía (MEG) permiten localizar con mayor precisión el origen de las crisis epilépticas. Cortesía: Barrow Neorologycal Institute
Los estudios con gemelos revelaron la base genética de la epilepsia
Las primeras pistas sobre esa herencia genética se remontan a los estudios con gemelos realizados en la década de 1930. El mayor de estos estudios, con más de 47.000 parejas de gemelos, mostró que si un gemelo tenía epilepsia, el otro también la desarrollaba en el 28% de los casos, frente al 7% en los hermanos mellizos.
Las diferencias se acentuaban al analizar los subtipos de epilepsia: en la epilepsia generalizada genética, la concordancia alcanzaba el 77% en gemelos y el 35% en mellizos; y en la epilepsia focal, las cifras descendían al 40% y al 3%, respectivamente.
Los métodos moleculares actuales permiten medir esa heredabilidad genética con mayor precisión. Según la nueva revisión, la llamada heredabilidad SNP —la fracción de la variación del riesgo atribuible a variantes genéticas comunes— es aproximadamente tres veces mayor en la epilepsia generalizada genética que en la epilepsia focal.
Algunos subtipos de epilepsia, como la epilepsia mioclónica juvenil y la epilepsia de ausencia infantil, presentan estimaciones aún más elevadas, lo que subraya la importancia de un diagnóstico preciso en la investigación genética.
Variantes genéticas raras que aumentan el riesgo de epilepsia
A esta compleja arquitectura genética se suman las variantes genéticas raras, presentes en menos del 1% de la población. Aunque solo explican una pequeña parte de los casos, su efecto puede ser considerable. Un estudio con más de 13.000 pacientes con epilepsia detectó una mayor carga de variaciones estructurales del ADN en todos los tipos comunes de epilepsia.
Entre ellas, una deleción cromosómica —una pérdida de un fragmento de ADN en un cromosoma— recurrente en la región 15q13.3 del cromosoma 15 destaca como uno de los factores de riesgo genético más potentes para la epilepsia generalizada genética, con un aumento del riesgo superior a treinta veces.
Otros estudios de secuenciación genética han identificado variantes ultrarraras que alteran genes relacionados con el complejo GATOR1, un regulador de la vía celular mTORC1, como contribuyentes relevantes al riesgo de epilepsia focal no adquirida. Lo más llamativo es que algunos genes asociados a la epilepsia aparecen tanto en estudios de variantes raras como en análisis de variantes comunes, lo que sugiere la existencia de rutas biológicas compartidas.
Entre ellos se encuentran genes como el DEPDC5, el NPRL3, el SCN1A y el SCN8A, implicados en:
✅ La excitabilidad neuronal.
✅ Los canales iónicos.
✅ El equilibrio entre señales excitadoras e inhibitorias en el cerebro.
Los estudios genómicos identifican nuevas regiones asociadas a epilepsia
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han ampliado aún más el panorama. El mayor análisis realizado hasta ahora por la Liga Internacional contra la Epilepsia, con casi 30.000 pacientes y más de 52.000 controles, identificó veintiséis regiones del genoma asociadas al riesgo de epilepsia.
La distribución, sin embargo, fue desigual: veintidós de esas regiones se vincularon a la epilepsia generalizada genética, mientras que la epilepsia focal no produjo asociaciones genéticas significativas a pesar de contar con más casos analizados.
🗣️ «La arquitectura genética de las epilepsias generalizadas ofrece una relación inusualmente favorable entre heredabilidad y poligenicidad —explica Olav B. Smeland, unos de los autores del estudio. Y añade—: Nuestras proyecciones indican que un estudio GWAS ligeramente mayor para epilepsia generalizada genética podría capturar aproximadamente el 50% de su variación genética común, lo que la convierte en un objetivo notablemente eficiente en comparación con otros trastornos cerebrales complejos».
Entre los veintinueve genes potencialmente causales identificados en estas regiones aparecen varios ya conocidos en epilepsias monogénicas, como los que codifican subunidades de canales iónicos —SCN8A, SCN1A, CACNA1I o KCNN2— y componentes de receptores de neurotransmisores como el GABRA2 y el GRIK1.
Esta coincidencia sugiere que los mismos mecanismos biológicos de la epilepsia pueden estar implicados tanto en las formas raras y graves de la enfermedad como en las formas comunes.
La genética explica la relación entre epilepsia y trastornos psiquiátricos
La revisión también examina otro fenómeno cada vez más relevante en genética: la pleiotropía genética, es decir, la influencia de una misma variante genética sobre varios rasgos o enfermedades. La correlación genética entre la epilepsia focal y la epilepsia generalizada genética alcanza 0,61, un valor que indica que muchas variantes genéticas aumentan el riesgo de ambas epilepsias.
Pero las conexiones no terminan ahí. Los análisis muestran solapamientos genéticos con trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia, la depresión mayor, el trastorno bipolar o la ansiedad.
🗣️ «El amplio solapamiento genético entre la epilepsia y los trastornos psiquiátricos proporciona una explicación molecular de lo que los clínicos han observado durante mucho tiempo en la práctica —señala Naz Karadag, primera autora del trabajo e investigadora del Departamento de Medicina Molecular del Instituto de Ciencias Médicas Básicas de la Universidad de Oslo. Y continúa—: Comprender estas bases genéticas compartidas podría ayudar a identificar a los pacientes con epilepsia con mayor riesgo de comorbilidades psiquiátricas».
Incluso rasgos anatómicos del cerebro parecen compartir parte de esa base genética. Según los autores, entre el 30% y el 40% de las variantes comunes asociadas al riesgo de epilepsia también influyen en características como el grosor de la corteza cerebral o la superficie cortical, aunque las correlaciones genéticas globales entre estos rasgos no resulten significativas.
¿Se puede predecir la epilepsia con la genética?
Pese a estos avances, la aplicación clínica de la genética sigue siendo limitada. Las pruebas genéticas ya se utilizan en epilepsias graves de inicio temprano, donde identificar una mutación genética puede orientar el tratamiento. Pero en las epilepsias comunes, con su compleja herencia genética y la escasa proporción de variantes raras de gran efecto, la genética aún no forma parte de la práctica clínica rutinaria.
Una posible herramienta futura son las puntuaciones de riesgo poligénico, que combinan el efecto de miles de variantes genéticas. Según los datos revisados, el riesgo de desarrollar epilepsia aumenta con un cociente de riesgo de 1,73 por cada desviación estándar en estas puntuaciones genéticas para epilepsia generalizada genética. Sin embargo, su capacidad predictiva todavía es insuficiente para el cribado poblacional.
🗣️ «Las puntuaciones de riesgo poligénico para la epilepsia muestran potencial en contextos clínicos específicos, como la estratificación del riesgo tras una primera crisis epiléptica no provocada —afirma Smeland—. Y advierte—: Debemos ser prudentes. Las puntuaciones actuales no deberían utilizarse para tomar decisiones clínicas de rutina, y ampliar la diversidad genética ancestral en las poblaciones estudiadas es esencial antes de considerar cualquier aplicación clínica equitativa».
El neurólogo Brent O’Neill evalúa las respuestas de Damian Schuyler, de 10 años, durante un electroencefalograma (EEG), una de las pruebas más utilizadas para diagnosticar la epilepsia y analizar la actividad eléctrica del cerebro. Cortesía: Penn State Health
Un problema importante: la falta de diversidad genética en los estudios
De hecho, más del 92% de los participantes en los mayores estudios genéticos de epilepsia son de ascendencia europea, lo que limita la validez de los resultados en otras poblaciones.
A ello se suman otras lagunas en la investigación genética: el posible papel del mosaicismo somático, los estudios de epilepsia focal aún con poca potencia estadística y las categorías clínicas amplias utilizadas en genética que pueden ocultar señales genéticas específicas de subtipos más precisos.
«Aún estamos en una fase temprana del descubrimiento genético en las epilepsias comunes —puntualiza Julian Fuhrer, coautor del trabajo e investigador del Centre for Precision Psychiatry de Oslo, responsable de los análisis genómicos del estudio. «Y añade—: La señal genética está ahí, las herramientas genómicas están mejorando y los beneficios de invertir en muestras más grandes y diversas son claros. Lo que necesitamos ahora es un esfuerzo científico coordinado para hacerlo realidad».
El futuro de la investigación genética de la epilepsia
Los autores apuntan además hacia un futuro en el que la genética se combine con otras fuentes de datos —registros clínicos, neuroimagen, electrofisiología o dispositivos de monitorización— para construir modelos predictivos multimodales.
Grandes biobancos longitudinales y herramientas de inteligencia artificial podrían ser claves para integrar esta información.
Por ahora, la revisión liderada por Smeland ofrece una fotografía clara del momento actual: la genética de la epilepsia es mucho más compleja de lo que se pensaba, pero también más prometedora. Y en esa maraña de miles de variantes genéticas, todavía en gran parte invisibles, puede estar la clave para comprender la epilepsia —y algún día tratarla con mayor precisión— uno de los trastornos neurológicos más extendidos del planeta.▪️(10-marzo-2026)
Información facilitada por Genomic Press
Fuente: Karadag N., Fuhrer J., Heuser K., Andreassen O. A., Smeland O. B. The genetics of common epilepsies. Genomic Psychiatry (2026). DOI: 10.61373/gp026y.0027
