Melanoma: cómo las células del cáncer de piel paralizan al sistema inmunitario
El melanoma, que se origina habitualmente en la piel que suele estar expuesta a la luz solar, ha encontrado un modo de desarmar a sus perseguidores naturales: lanza señuelos moleculares que confunden y agotan a los linfocitos encargados de destruirlo. Un mecanismo de evasión recién descubierto explica por qué el cáncer de piel más letal resiste incluso a la inmunoterapia.
Por Enrique Coperías
Cúltivo de células cancerosas de la piel. Científicos descubren cómo el melanoma engaña al sistema inmunológico con señuelos moleculares. Cortesía: Gail MacKenzie / ImmunoGen, Inc. / https://www.nikonsmallworld.com/
Para los oncólogos, el melanoma siempre ha sido un enemigo escurridizo. Capaz de provocar metástasis con rapidez y de resistir incluso a la inmunoterapia más moderna, este tipo de cáncer de piel se cobra decenas de miles de vidas cada año en el mundo.
La clave de su agresividad reside en que, pese a estar repleto de proteínas alteradas que podrían delatarlo, logra escabullirse del sistema inmunitario. Pero ¿cómo lo consigue?
Una investigación internacional ofrece ahora una respuesta tan sorprendente como elegante: el melanoma exporta moléculas de identificación inmunitaria —las mismas que deberían delatarlo— en forma de pequeños paquetes pigmentados capaces de distraer y paralizar a los linfocitos T que deberían matarlo. Es una especie de señuelo molecular, como la carnaza que lanza un ladrón a los perros de vigilancia para distraerlos y despejar el camino hasta su destino.
Melanosomas, los paquetes trampa preparados para engañar a las defensas
Estos paquetes trampa son melanosomas, unas vesículas ricas en pigmento que normalmente sirven para transportar melanina en las células de la piel. El estudio científico demuestra que el tumor arma estos melanosomas con moléculas claves del sistema inmunitario conocido como complejo de histocompatibilidad humano (HLA) de clase I —con moléculas esenciales para la respuesta inmune a las infecciones virales— y los libera al entorno tumoral para atraer a los linfocitos citotóxicos —los soldados especializados en reconocer y eliminar células cancerosas—.
Pero el contacto no activa al linfocito, sino que lo agota y lo desorienta hasta dejándolo inoperante. El resultado es un acto perfecto de evasión inmunitaria: el melanoma permanece intacto mientras los linfocitos se consumen luchando contra fantasmas.
Estas conclusiones se recogen en un artículo publicado en la revista Cell por un consorcio de 32 grupos de investigación de Israel, Francia, Suiza, Bélgica y Estados Unidos.
El pigmento como cortina de humo
El punto de partida de los investigadores fue una observación clínica: los pacientes que responden mal a la inmunoterapia suelen presentar más pigmentación tumoral, y muchos de sus linfocitos aparecen cargados de melanosomas, como si hubieran estado en contacto estrecho con ellos.
En biopsias de pacientes, entre el 15% y el 35% de los linfocitos T infiltrados —células del sistema inmunitario que han logrado entrar dentro de un tumor para intentar atacar a las células cancerosas— estaban literalmente cubiertos de melanosomas, una señal de interacción directa entre ambas células.
Los autores del trabajo comprobaron además que estos linfocitos eran más pequeños, un rasgo asociado con el agotamiento inmunitario.
Cómo funciona el mecanismo molecular de evasión
Pero ¿por qué un paquete de pigmento puede paralizar a una célula inmunitaria? La respuesta está en el contenido molecular de los melanosomas.
Utilizando técnicas de proteómica y análisis masivo de péptidos unidos al complejo de histocompatibilidad humano, los investigadores descubrieron que los melanosomas del melanoma llevan antígenos tumorales —incluyendo neoantígenos— unidos a las moléculas del HLA clase I, igual que las células cancerosas.
En otras palabras, presentan la misma tarjeta de identidad tumoral que los linfocitos están entrenados para reconocer.
Para la investigadora principal de la investigación, la profesora Carmit Levy, del Departamento de Genética Humana y Bioquímica, en la Facultad Gray de Ciencias Médicas y de la Salud de la Universidad de Tel Aviv (Israel), esta intuición surgió al examinar de cerca la estructura de las vesículas:
🗣️ «Comenzamos a estudiar estas vesículas, y me di cuenta de que en la membrana de las vesículas había un ligando, una molécula que se supone que se une a un receptor que solo se encuentra en las células inmunitarias llamadas linfocitos, concretamente en los linfocitos que pueden destruir las células cancerosas cuando entran en contacto directo con ellas. Entonces planteé la hipótesis de que este ligando se adhiere a los linfocitos que vienen a destruir el melanoma. Era una idea innovadora y extraña, y comenzamos a investigarla en el laboratorio».
Los melanosomas actúan como el escaparate de una tienda que exhibe el perfume que buscamos: el linfocito, atraído por la señal correcta, se une a la vesícula pensando que ha encontrado a su enemigo. Pero es una ilusión: el tumor real queda protegido detrás del humo molecular.
Levy describe el descubrimiento científico como un proceso gradual y colectivo:
🗣️ «Cuando obtuvimos más y más pruebas de que esta idea era correcta, hablé con colegas de todo el mundo y los invité a unirse y aportar su experiencia: de Harvard, de Sheba y del Departamento de Patología de Ichilov, del Instituto Weizmann, de Zúrich, Bélgica y París... Todos se unieron en un esfuerzo conjunto para descifrar el comportamiento del cáncer. Y el logro es enorme: descubrimos que el cáncer básicamente dispara estas vesículas contra las células inmunitarias que lo atacan, lo que interrumpe su actividad e incluso las mata».
Este es el aspecto de un melanoma, un cáncer de piel que solo en España causa más de mil muerte al año.
El beso de la muerte: activación fallida y colapso mitocondrial
El contacto no solo distrae, sino que, como hemos avanzado, incapacita al linfocito T. El estudio muestra que los melanosomas inducen una señal incompleta en el receptor TCR, la antena que tienen los linfocitos T para reconocer antígenos. En pocas palabras, el TCR permite a los linfocitos identificar si una célula es sana o es una célula cancerosa o infectada.
Dicha señal es lo suficiente intensa como para activar parcialmente al linfocito, pero no para desencadenar una respuesta inmunitaria eficaz. Esta media activación conduce a:
✅ Una reducción de señalización del TCR.
✅ Una disminución de la actividad mitocondrial.
✅ Un aumento de marcadores de apoptosis o muerte celular programada. Se trata de un proceso natural en el que una célula se elimina a sí misma de forma ordenada cuando ya no es necesaria o está dañada.
✅ Una transcripción aumentada de interferón gamma, una proteína defensiva del sistema inmunitario que activan los linfocitos T para atacar células cancerosas o infectadas, pero sin secreción efectiva.
El linfocito queda atrapado en un estado confuso: activado pero impotente. Un soldado que desenfunda el arma, pero encuentra el gatillo bloqueado.
¿Y si impedimos la fabricación del señuelo?
El hallazgo no se queda en la descripción del mecanismo. Así es, los autores del estudio dieron un paso más y probaron si bloquear la producción de melanosomas mejora la respuesta inmunitaria.
Utilizando un inhibidor de la melanogénesis, el ácido kójico, un compuesto orgánico natural que se encuentra en ciertos hongos, observaron en modelos de ratón que los tumores tratados reducían notablemente su crecimiento, mostraban baja pigmentación y atraían más linfocitos CD8+ al interior del tumor.
La mejora desaparecía cuando se eliminaban experimentalmente los linfocitos T, lo que confirma que el efecto beneficioso se debe a la recuperación de la respuesta inmunitaria antitumoral.
En primer plano, la investigadora Stav Melamed y la profesora Carmit Levy; al fondo, los investigadores Yuval Sade y Paulee Manich.
Crédito: Universidad de Tel Aviv
Implicaciones terapéuticas inmediatas
Uno de los tratamientos más ambiciosos contra el melanoma consiste en extraer linfocitos infiltrados del tejido del tumor, multiplicarlos en el laboratorio y reintroducirlos en el paciente. Es la llamada terapia con células TIL.
Pero el estudio sugiere una mejora crucial: no todos los linfocitos T infiltrados son iguales.
Según Levy, el descubrimiento abre una nueva puerta para mejorar los tratamientos deinmunoterapia contra el cáncer:
🗣️ «Todavía nos queda mucho trabajo por delante, pero ya está claro que este descubrimiento puede tener implicaciones terapéuticas de gran alcance. Nos permitirá fortalecer las células inmunitarias para que puedan resistir el contraataque del melanoma. Al mismo tiempo, podemos bloquear las moléculas que permiten que las vesículas se adhieran a las células inmunitarias, exponiendo así las células cancerosas y haciéndolas más vulnerables. En cualquier caso, este estudio abre una nueva puerta a una intervención inmunoterapéutica eficaz».
La guerra del melanoma está lejos de terminar, pero conocemos mejor al enemigo
Porque explica al fin lo que hasta ahora era un misterio clínico: cómo puede un tumor tan mutado y tan visible para el sistema inmunitario —al menos en teoría— escapar durante tanto tiempo.
Este descubrimiento sobre el melanoma no cura el cáncer, pero desvela uno de sus trucos más finos. Y en la guerra contra el cáncer de piel, comprender las tácticas del adversario es el primer paso para derrotarlo.
Mientras llegan nuevos fármacos para melanoma, este estudio ofrece una certeza: el melanoma engaña porque sabe que el sistema inmunitario humano está dispuesto a luchar hasta el final. Ahora, quizá, podamos devolverle el golpe. ▪️
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Información facilitada por la Universidad de Tel Aviv
Fuente: Chemla, Yoav et al. HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.020
