Reprogramar al enemigo: cómo el ARN mensajero puede convertir a las células cancerosas en sus propios verdugos
Científicos del MIT logran que las células tumorales fabriquen las señales que activan su propia destrucción, gracias a una terapia experimental basada en ARN mensajero. Un avance que podría transformar la inmunoterapia contra el cáncer.
Por Enrique Coperías
Célula gigante de cáncer hepático humano rodeada de células más pequeñas. Científicos del MIT ha encontrado una forma de activar el sistema inmunitario desde dentro de los tumores. Cortesía: Joe McKellar / Centro Nacional de Investigación Científica (CNRS)
Un grupo de investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, ha logrado que las células tumorales trabajen en su contra y se boicoteen a sí mismas.
Utilizando una técnica basada en el ARN mensajero —el mismo principio que impulsó las vacunas contra la covid-19—, los científicos han reactivado una vía inmunitaria dormida dentro de los tumores y conseguido que el propio sistema inmunitario los ataque.
El estudio, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), demuestra que sacar a escena el gen de una enzima clave, conocida como cGAS, puede desencadenar una potente respuesta antitumoral cuando se combina con la inmunoterapia.
El hallazgo del MIT: activar la vía cGAS–STING desde dentro del cáncer
El descubrimiento se apoya en una idea ingeniosa: en lugar de aplicar directamente fármacos estimulantes del sistema inmunitar, que suelen tener efectos secundarios indeseables, los investigadores aprovecharon la maquinaria de las propias células cancerosas para producir esas moléculas desde dentro.
«Las células tumorales son mayoría en el microambiente del cáncer, pero rara vez se usan como aliadas» explican los autores en PNAS. Su trabajo muestra que pueden convertirse en auténticas fábricas de señales inmunitarias capaces de movilizar a linfocitos, macrófagos y células asesinas naturales (NK) contra el tumor.
🗣️ «Nuestro enfoque aprovecha la propia maquinaria del tumor para producir moléculas que estimulan el sistema inmunitario, generando una potente respuesta antitumoral —afirma Natalie Artzi, del Instituto de Ingeniería y Ciencia Médica del MIT y autora sénior del estudio, en un comunicado MIT News. Y añade—: Al aumentar los niveles de cGAS dentro de las células cancerosas, podemos mejorar la eficiencia de la entrega —en comparación con dirigirnos a las más escasas células inmunitarias presentes en el microambiente tumoral— y estimular la producción natural de cGAMP, una molécula que a su vez activa localmente a las células inmunitarias».
El motor apagado del sistema de alarma celular
No hay que olvidar que el sistema inmunitario humano cuenta con sensores capaces de detectar ADN extraño en el interior de las células. Uno de los más importantes es la enzima GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS), que actúa como una alarma molecular: cuando detecta ADN donde no debería estar —por ejemplo, secuencias de fragmentos virales o de genoma dañado—, produce una molécula llamada cGAMP. Este pequeño mensajero activa a su vez a otra proteína, la STING, que dispara una cascada de señales inmunitarias y la producción de interferones, moléculas imprescindibles para atraer y activar las defensas.
En teoría, las células cancerosas, llenas de fragmentos de ADN citoplasmático, deberían ser un blanco fácil para este mecanismo defensivo. Sin embargo, muchos tumores han aprendido a silenciarlo. «La vía cGAS–STING está a menudo desconectada en las células tumorales, por mutaciones o por silenciamiento epigenético», Artzi. Esa desconexión les permite evitar la vigilancia inmunitaria y crecer sin obstáculos.
Desde hace años, la activación de STING se considera una de las estrategias más prometedoras para desarrollar terapias inmunológicas contra el cáncer. Existen ya moléculas sintéticas capaces de imitar el efecto del cGAMP natural, pero su administración directa plantea problemas: se degradan rápidamente, no penetran bien en las células y pueden provocar inflamación sistémica grave.
La propuesta del MIT consiste en devolver al tumor la capacidad de generar su propio activador endógeno.
🗣️ «Esta estrategia no solo refuerza la inmunidad antitumoral, sino que también reduce la toxicidad asociada con la administración directa de agonistas de STING, acercándonos a inmunoterapias contra el cáncer más seguras y eficaces», subraya la ingeniera biomédica.
Nanopartículas lipídicas: caballos de Troya del ARN mensajero
Para animar al sistema defensivo, el equipo del MIT desarrolló nanopartículas lipídicas, similares a las de las vacunas de ARN mensajero de Pfizer o Moderna, que transportan ARN mensajero con la información de la enzima cGAS. Una vez inyectadas directamente en el tumor, las partículas son absorbidas por las células cancerosas, que traducen el ARN y fabrican la enzima.
Con la cGAS de nuevo operativa, las células tumorales empiezan a producir cGAMP, el mensajero que activa STING en células vecinas del sistema inmunitario.
El resultado es un efecto dominó inmunológico: las señales emitidas por las células malignas activan a las células dendríticas, a los macrófagos y a los linfocitos T, que reconocen al tumor y lo atacan. En modelos de melanoma agresivo en ratones, la inyección de estas nanopartículas lipídicas redujo de forma significativa el crecimiento tumoral. Y cuando se combinó con un inhibidor de puntos de control inmunitario —una terapia ya utilizada en humanos—, el efecto fue aún más potente: el 30% de los animales tratados quedaron libres de tumor sesenta días después.
Alvéolos de la glándula mamaria patrullados por macrófagos ductales (en amarillo) durante el proceso de involución. Cortesía: Caleb Dawson / WEHI, The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research / https://www.nikonsmallworld.com/
Evidencias del estudio: inmunidad antitumoral duradera y localizada
El equipo comprobó en primer lugar que las nanopartículas lograban introducir eficazmente el ARN mensajero en las células cancerosas y que estas producían cGAS funcional. Después midieron los niveles de la cGAMP, tanto dentro como fuera de las células, y observaron un aumento notable cuando se añadía ADN genómico —el sustrato natural de la enzima—. En otras palabras: las células tumorales con cGAS activa fabricaban y exportaban la molécula inmunoestimulante.
Pero lo más relevante del estudio fue comprobar que el cGAMP producido por las células tumorales era biológicamente activo y podía activar a otras células del sistema inmunitario. En experimentos de laboratorio, el medio de cultivo de esas células —sin añadir nada más— bastaba para desencadenar una respuesta en las células dendríticas —células inmunitarias clave que actúan como centinelas del cuerpo— y macrófagos —un tipo de glóbulo blanco que rodea los microorganismos y los destruye, extrae las células muertas y estimula la acción de otras células del sistema inmunitario—.
La activación se debía a la vía STING, como confirmaron al repetir los ensayos con células carentes de esa proteína, que no respondieron al estímulo.
En los animales tratados, los investigadores detectaron un aumento de CXCL10, una quimiocina que atrae a linfocitos T al tumor, y una activación generalizada de células CD8+ y NK, las principales ejecutoras del sistema inmunitario. El tratamiento no generó inflamación sistémica ni toxicidad apreciable, y las nanopartículas se acumularon principalmente en el tejido tumoral, una ventaja importante frente a las terapias sistémicas convencionales.
Reprogramar las células cancerosas: del enemigo al aliado
El enfoque representa un cambio conceptual en inmunoterapia: convertir a las células cancerosas en colaboradoras del tratamiento. «En lugar de destruirlas directamente, las reprogramamos para que produzcan sus propias señales de peligro», resume Artzi. De este modo, el tumor se convierte en un emisor de alertas inmunitarias que despierta a las defensas dormidas del organismo.
🗣️ «Parte de mi filosofía de la ciencia es que realmente disfruto usando procesos endógenos que el cuerpo ya posee, e intentar utilizarlos en un contexto ligeramente diferente. La evolución ya ha hecho todo el trabajo duro. Nosotros solo necesitamos averiguar cómo empujarlo en otra dirección —explica Alexander Cryer, investigador del MIT y autor principal del estudio. Y continúa—: En cuanto vi que las células cancerosas producen esta molécula, pensé: quizá hay una forma de aprovechar este proceso y potenciarlo al máximo».
El mecanismo tiene además una ventaja selectiva: el ADN citoplasmático que activa a la cGAS es abundante en células tumorales, pero escaso en tejidos sanos. Eso significa que la respuesta se concentra en el tumor y reduce el riesgo de efectos secundarios. Los autores creen que esta estrategia podría combinarse con radioterapia o quimioterapia, que también generan fragmentos de ADN y, por tanto, potencian la activación de cGAS–STING.
«Los efectos secundarios de esta clase de moléculas pueden ser bastante graves, y una de las posibles ventajas de nuestro enfoque es que quizá podamos evitar parte de esa toxicidad que se observa cuando se administran las moléculas libres», añade Cryer.
Más allá del cáncer: una plataforma adaptable para futuras terapias
Aunque el estudio se centró en modelos de melanoma, los investigadores sostienen que el principio es ampliable a otros tipos de cáncer e incluso a otras enfermedades. El sistema de entrega de ARN es modular —basta cambiar el gen transportado—, por lo que podría emplearse para reprogramar funciones celulares o reforzar respuestas inmunitarias frente a infecciones.
«Las mismas nanopartículas podrían adaptarse para vacunas o para estimular la inmunidad frente a virus resistente», señalan los autores.
El trabajo, realizado sin financiación externa y con participación del Instituto Wyss de Harvard y el Brigham and Women’s Hospital, se inscribe en una tendencia creciente: el uso terapéutico del ARN mensajero más allá de las vacunas. Tras el éxito de las plataformas de ARN durante la pandemia, numerosos grupos exploran su aplicación en inmunoterapia, regeneración tisular y enfermedades genéticas. En este caso, el ARN mensajero sirve no solo para producir una proteína terapéutica, sino para restaurar una función biológica perdida.
Futuro: hacia una inmunoterapia personalizada y segura
Como todo estudio preclínico, los resultados deben interpretarse con cautela. Aún falta demostrar su seguridad y eficacia en modelos más complejos y, eventualmente, en humanos. Además, el efecto beneficioso observado en ratones podría depender de características específicas del tumor o del microambiente inmunitario.
Los autores reconocen que es necesario aclarar cómo se transfiere el cGAMP entre células —por vesículas extracelulares, uniones celulares o transporte activo— y si otros factores además del cGAMP contribuyen a la respuesta antitumoral observada.
Aun así, el trabajo ofrece una demostración convincente de que reactivar las defensas dormidas del tumor es posible. Frente a las terapias inmunológicas actuales, que actúan desde fuera, esta estrategia opera desde dentro del propio cáncer, aprovechando su maquinaria celular para producir los mensajeros moleculares que lo condenan.
Si logra trasladarse con éxito a la clínica, podría abrir una nueva vía en la oncología de precisión, donde los tumores dejan de ser entes pasivos y se convierten, paradójicamente, en parte de su propia cura. ▪️
Información facilitada por MIT News
Fuente: A.M. Cryer, P. Dosta, M. Z. Dion, L. de la Parra Soto, E. Amar-Lewis, G. Garcia de Leon Carmona, A. A. Espinosa Pérez, D. Fernando Ruiz Aguilar, T. Huerta, B. N. Ruiz, N. N. Casteele Hernandez, Y. Soria & N. Artzi. Restoration of cGAS in cancer cells promotes antitumor immunity via transfer of cancer cell–generated cGAMP. PNAS (2025). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2409556122
