Linfocitos asesinos modificadas genéticamente engañan al sistema inmune y atacan al cáncer
Un equipo del MIT y el Instituto Dana-Farber han reprogramado las defensas naturales del cuerpo para convertirlas en aliadas contra el cáncer, capaces de camuflarse ante el sistema inmune y atacar con precisión quirúrgica a las células malignas.
Por Enrique Coperías
Investigadores del NIAID han descubierto modificaciones genéticas que potencian la capacidad de las células “natural killer” para atacar y eliminar células tumorales. Cortesía: NIAID.
En la carrera por domesticar al sistema inmunitario para luchar contra el cáncer, las llamadas terapias celulares —en especial las conocidas CAR-T— han sido un éxito, pero también un dolor de cabeza logístico. Cada tratamiento debe fabricarse a medida del paciente, lo que implica un proceso costoso y lento que puede tardar semanas.
La idea de disponer de terapias listas para usar, producidas a partir de donantes sanos, ha sido el sueño de los inmunólogos durante años. Sin embargo, ese anhelo tropieza con un obstáculo formidable: el rechazo inmunitario.
Un nuevo trabajo llevado a cabo por investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y del Centro Oncológico Dana-Farber, en Estados Unidos, propone una solución elegante y sorprendentemente eficaz a este problema.
Los autores de la investigación han desarrollado un método para modificar genéticamente las llamadas células NK (del inglés, natural killers) o asesinas naturales, de modo que el sistema inmunitario del receptor no las reconozca como extrañas. Estas células, equipadas además con un receptor quimérico (CAR) que las dirige hacia las células malignas, mostraron una notable capacidad para eliminar tumores en modelos de ratón sin provocar reacciones adversas.
De los CAR-T a los CAR-NK: una nueva generación de inmunoterapia
Las terapias CAR-T, que utilizan linfocitos T del propio paciente reprogramados para atacar a células cancerosas, han revolucionado el tratamiento de varios tipos de leucemia y linfoma. Sin embargo, su aplicación en tumores sólidos ha sido limitada, y sus desventajas logísticas son bien conocidas: el alto coste, el tiempo de fabricación y el deterioro de las células inmunitarias de los pacientes, debilitadas por la quimioterapia.
Frente a ello, las células NK se presentan como una alternativa prometedora. Estos entes celulares forman parte del sistema inmunitario innato y son capaces de destruir células infectadas o malignas sin necesidad de reconocer un antígeno específico. A diferencia de los linfocitos T, no provocan enfermedad de injerto contra receptor, lo que las convierte en candidatas ideales para terapias off-the-shelf, es decir, obtenidas de donantes universales.
Pero el sistema inmunitario humano no es fácil de engañar. Cuando se introducen células ajenas, los linfocitos T del receptor las reconocen por sus antígenos HLA (antígenos leucocitarios humanos), un conjunto de moléculas que funcionan como un carné de identidad celular. Si el DNI no coincide, el cuerpo las elimina.
Además, si las células carecen de HLA por completo, las propias NK del huésped las atacan, detectando su ausencia como una señal de peligro. El resultado: rechazo por partida doble.
Ingeniería genética de precisión: cómo «camuflar» células NK
El equipo liderado por Jianzhu Chen (MIT) y Rizwan Romee (Dana-Farber/Harvard Medical School) abordó el problema con un bisturí molecular. En lugar de eliminar completamente las moléculas HLA, diseñaron una pequeña secuencia de ARN (shRNA) que reduce selectivamente la expresión de las formas más peligrosas para el rechazo (HLA-A, HLA-B y HLA-C), pero conserva la HLA-E, una variante que actúa como escudo frente a las NK del huésped. El resultado es una célula que se vuelve invisible a los linfocitos T sin quedar desprotegida ante las NK del receptor.
Para completar su camuflaje, los investigadores añadieron un refuerzo: la expresión de la PD-L1, una proteína que normalmente utilizan los tumores para inhibir las defensas inmunitarias. En este caso, la PD-L1 se convirtió en aliada, reduciendo la activación de los linfocitos T que pudieran reconocer a las células modificadas. En algunas variantes, la sustituyeron por una forma de una sola cadena de HLA-E (SCE) que ofrecía una protección adicional.
El resultado, publicado en la revista Nature Communications, fue una triple modificación genética integrada en un solo vector viral: el gen del receptor CAR (dirigido contra la CD19 o la mesotelina, según el modelo), el shRNA que suprime parcialmente el HLA y el gen de PD-L1 o SCE. De este modo, las llamadas CAR-NK se fabrican en un solo paso, listas para atacar el tumor y resistir el rechazo.
«Esto nos permite realizar una ingeniería de células CAR-NK en un solo paso, capaces de evitar el rechazo por parte de las células T del huésped y de otras células inmunitarias. Además, destruyen mejor las células cancerosas y son más seguras», explica Chen, profesor de Biología en el MIT y uno de los autores principales del estudio, en un comunicado del MIT News.
El paciente Ted Kopacko charla con el doctor Brian Hess momentos antes de recibir su tratamiento con células CAR-T producidas en el Centro Médico de la Universidad de Carolina del Sur (MUSC), una terapia personalizada que utiliza el propio sistema inmunitario para combatir el cáncer. Cortesía: Clif Rhodes.
Resultados en laboratorio y modelos animales
Los experimentos iniciales demostraron que las células NK con HLA reducido escapan al ataque de linfocitos T del huésped, aunque se volvían más vulnerables a otras NK si se bloqueaba la vía protectora de la CD47, otra molécula que actúa como «¡no me comas!». Al añadir la PD-L1 o la SCE, la vulnerabilidad desaparecía. Los investigadores comprobaron que las NK modificadas no solo sobrevivían más tiempo, sino que además aumentaban su capacidad de destruir células tumorales.
Cuando estas CAR-NK se probaron contra líneas de cáncer humano —incluidas las células de leucemia Raji y las de cáncer de ovario OVCAR8—, las versiones con PD-L1 o SCE fueron las más eficaces, ya que lograron eliminar hasta el 80 % de las células tumorales en algunos ensayos. Los análisis genéticos revelaron que las modificaciones activaban genes de citotoxicidad, como la GZMB y la PRF1, y reducían el agotamiento celular, un problema común en terapias celulares prolongadas.
En modelos de ratón humanizados, las células NK modificadas no fueron rechazadas, a diferencia de las NK convencionales, que desaparecieron del organismo a los pocos días. Los roedores tratados con las nuevas CAR-NK mostraron una reducción drástica del crecimiento tumoral y una supervivencia significativamente mayor, sin signos de síndrome de liberación de citoquinas, una peligrosa inflamación sistémica que puede complicar las terapias CAR-T.
Células NK más seguras y duraderas
Uno de los hallazgos más llamativos del estudio fue que los linfocitos NK equipaos con la PD-L1 o la SCE no solo se mantenían activas durante más tiempo, sino que lo hacían de manera más equilibrada.
El análisis transcriptómico mostró que las células con PD-L1 activaban rutas de proliferación e inflamación controlada, mientras que las que expresaban SCE privilegiaban mecanismos de homeostasis y reparación celular. En cambio, las CAR-NK sin estas mejoras sufrían mayor estrés y tendían a agotarse antes.
Según los autores, esta estabilidad metabólica y funcional podría traducirse en terapias más seguras y sostenidas en el tiempo, capaces de mantener la presión sobre los tumores sin desencadenar tormentas inmunitarias.
Hacia terapias celulares universales y asequibles
El estudio representa un paso decisivo hacia la creación de terapias celulares universales. En la práctica, esto significa que un mismo lote de CAR-NK derivadas de donantes sanos podría almacenarse y administrarse a distintos pacientes sin necesidad de personalización genética. «Nuestro enfoque permite producir células ‘listas para usar’ en un solo paso, reduciendo costes y tiempos de fabricación», explican Chen y Romee.
Dado el potencial de las células CAR-NK para ofrecer un perfil de seguridad superior, Chen prevé que podrían llegar a utilizarse en lugar de las CAR-T. «Para cualquier tipo de célula CAR-NK que se esté desarrollando actualmente contra linfomas u otros tipos de cáncer, debería ser posible adaptarlas simplemente añadiendo la construcción genética que hemos desarrollado en este estudio», señala Chen.
Aunque los resultados son todavía preclínicos, las implicaciones son enormes. Si se confirman en ensayos clínicos con humanos, esta estrategia podría democratizar el acceso a las inmunoterapias celulares, hoy reservadas a un número limitado de pacientes por su elevado coste.
Los expertos externos al estudio subrayan también su relevancia técnica. Hasta ahora, la eliminación de antígenos HLA se había logrado con herramientas como el cortapega genético CRISPR, pero a costa de eliminar también moléculas protectoras como la HLA-E, lo que exponía a las células al ataque de las NK del huésped. La nueva aproximación, basada en un knockdown selectivo, evita este problema y ofrece un control más fino de la respuesta inmunitaria.
Retos y próximos pasos
No obstante, los propios autores reconocen que aún quedan obstáculos antes de trasladar esta tecnología a la clínica. Entre ellos, evaluar la persistencia a largo plazo de las células modificadas en humanos, garantizar que no escapen a la regulación inmunitaria natural o desarrollen comportamientos indeseados, y confirmar que los resultados obtenidos en ratones se reproducen en personas.
Además, aunque la sobreexpresión de PD-L1 ayuda a las NK a evadir el rechazo, también podría interferir con otras terapias inmunológicas que bloquean precisamente esa vía, como los inhibidores de PD-1 utilizados en muchos tipos de cáncer.
Los investigadores deberán ajustar cuidadosamente la dosis y el contexto terapéutico para evitar interacciones contraproducentes.
Una nueva era para la inmunoterapia del cáncer
En palabras de Chen, el objetivo final es construir una plataforma celular universal adaptable a distintos tipos de cáncer. En el futuro, bastaría con cambiar el receptor CAR específico para dirigir las células NK contra diferentes dianas tumorales, desde leucemias hasta tumores sólidos resistentes a otros tratamientos.
La posibilidad de combinar esta tecnología con otras estrategias, como ediciones genéticas adicionales o combinaciones con anticuerpos terapéuticos, abre un horizonte de inmunoterapias modulares, rápidas y potencialmente mucho más accesibles.
El avance, aseguran los autores, marca un antes y un después en la biología de las células NK. Estas asesinas naturales, ahora reprogramadas con bisturí molecular, podrían convertirse en aliadas universales contra el cáncer, sin depender de la genética del paciente ni de las complejas fábricas celulares actuales.
«Estamos más cerca de un futuro en el que las terapias celulares sean tan inmediatas como una transfusión de sangre», concluye Romee.▪️
Información facilitada por MIT News
Fuente: Liu, F., Tarannum, M., Zhao, Y. et al. Selective HLA knockdown and PD-L1 expression prevent allogeneic CAR-NK cell rejection and enhance safety and anti-tumor responses in xenograft mice. Nature Communications (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-63863-8
