Una nueva vía celular podría mejorar la terapia antisentido contra el cáncer de páncreas
Una de las grandes barreras de la medicina genética no es diseñar el fármaco, sino conseguir que llegue al lugar exacto de la célula donde debe actuar. Un nuevo estudio descubre una ruta molecular que podría aprovecharse para hacer más eficaces las terapias antisentido contra el cáncer de páncreas y, quizá, otras enfermedades.
Por Enrique Coperías, periodista científico
Ilustración conceptual de una terapia con oligonucleótidos antisentido. Las moléculas terapéuticas entran en la célula, son transportadas en endosomas hacia las proximidades del núcleo y finalmente escapan de estas vesículas para alcanzar el ARN mensajero que deben silenciar. Crédito: IA-DALL-E / Rexmolón Producciones
Los oligonucleótidos antisentido llevan décadas prometiendo una forma casi quirúrgica de combatir enfermedades: en lugar de atacar una proteína cuando ya ha sido fabricada, pueden interceptar las instrucciones necesarias para producirla. El principio parece sencillo. Se diseña una pequeña molécula de ADN capaz de reconocer un ARN mensajero concreto, se une a él y provoca su eliminación.
Sin mensaje, la célula deja de fabricar la proteína que interesa silenciar. El problema es que, dentro de una célula, saber qué molécula hay que atacar es solo una parte de la batalla. Antes hay que conseguir llegar hasta ella.
Un equipo dirigido por investigadores del Cancer Research UK Scotland Institute y la Universidad de Glasgow, en el Reino Unido, en colaboración con Ionis Pharmaceuticals, en Estados Unidos, ha reconstruido ahora una de esas rutas de entrada y distribución celular.
Qué son los oligonucleótidos antisentido y por qué importa cómo entran en las células
El trabajo, publicado en el Journal of Cell Biology, describe cómo determinados oligonucleótidos antisentido, conocidos de forma abreviada como ASO, pueden aprovechar dos proteínas de la superficie de las células, CD44 y EPHA2, para introducirse, viajar hacia las proximidades del núcleo y escapar finalmente de las pequeñas vesículas que los transportan.
Recordemos que los oligonucleótidos antisentido son pequeñas cadenas sintéticas de ADN diseñadas para reconocer y unirse con gran precisión a un ARN mensajero (ARNm) concreto, la molécula que transporta las instrucciones de un gen para fabricar una proteína. Al adherirse a ese mensaje, los ASO pueden provocar su degradación o impedir que sea utilizado por la célula. En términos sencillos, actúan como un interruptor molecular: en lugar de atacar una proteína problemática cuando ya existe, intentan impedir que llegue a producirse.
El hallazgo no constituye todavía una nueva terapia contra el cáncer, pero identifica mecanismos que podrían utilizarse para hacer más eficiente la entrega de estos medicamentos genéticos.
«A pesar de la importancia del tráfico endocítico para la eficacia de los ASO, los mecanismos que gobiernan su captación y sus rutas intracelulares siguen siendo poco conocidos», explica Jim C. Norman, profesor del Cancer Research UK Scotland Institute y de la Universidad de Glasgow, en la nota de prensa difundida por Rockefeller University Press. No hay que olvidar que el tráfico endocítico es el sistema mediante el cual una célula captura sustancias del exterior, las introduce en vesículas llamadas endosomas y las transporta a distintos lugares de su interior. Es, en esencia, una red de transporte y clasificación dentro de la célula.
KRAS, uno de los grandes objetivos del cáncer de páncreas
El equipo se concentró en un objetivo especialmente atractivo: el KRAS, uno de los genes más importantes del cáncer. Sus mutaciones actúan como un acelerador molecular permanentemente pisado que favorecen la proliferación celular. Son especialmente relevantes en el adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC), donde KRAS constituye uno de los principales motores de la enfermedad.
Los investigadores utilizaron un oligonucleótido denominado cET-ASO-Kras, que fue desarrollado por Ionis Pharmaceuticals y diseñado para reducir el ARN mensajero del gene KRAS. Los llamados cET-ASO pertenecen a una generación de oligonucleótidos químicamente modificados que pueden entrar en las células sin necesidad de ir encapsulados en un vehículo como una nanopartícula lipídica.
Una vez dentro, sin embargo, aparece un obstáculo formidable: gran parte del material capturado por la célula queda atrapado en los endosomas, unos diminutos compartimentos rodeados por membranas. Si el ASO no consigue escapar de ellos, puede acabar reciclado hacia el exterior o enviado a compartimentos degradativos y nunca alcanzará el ARN que debe destruir.
CD44: una puerta de entrada para la terapia antisentido
La investigación permite seguir ese viaje con bastante detalle. El primer actor en entrar en escena es la CD44, una proteína de la membrana celular que funciona como receptor y que aparece en cantidades elevadas en algunos cánceres pancreáticos agresivos. Los experimentos indican que el cET-ASO puede unirse directamente a la CD44.
Esa interacción pone en marcha una cascada de señales intracelulares en la que intervienen la proteína ERK y la quinasa p90RSK. El proceso acaba modificando otro receptor celular, el EPHA2, mediante la fosforilación de un aminoácido concreto, la serina 897. El CD44 y otro receptor estudiado, SCARB1, son esenciales para activar esta vía y permitir que el oligonucleótido silencie la KRAS.
La EPHA2 se convierte entonces en una especie de sistema de transporte intracelular. El oligonucleótido entra por endocitosis y viaja dentro de vesículas que contienen EPHA2. Con la participación de la proteína RAB17, esas vesículas son conducidas hasta las inmediaciones del núcleo celular. Cuando los científicos eliminaron la EPHA2, alteraron su fosforilación, suprimieron la RAB17 o impidieron que la EPHA2 pudiera dirigir los endosomas hacia el núcleo, el efecto del ASO sobre KRAS cayó drásticamente.
Un oligonucleótido antisentido frena el crecimiento de células de cáncer de páncreas. Frente al esferoide tumoral de control (izquierda), el tratamiento con un oligonucleótido dirigido contra KRAS (derecha) reduce notablemente su tamaño en cultivo de laboratorio. Cortesía: © 2026 Marco et al. / Journal of Cell Biology
Sin EPHA2, el oligonucleótido pierde gran parte de su eficacia
La magnitud del efecto fue llamativa. En células procedentes de tumores pancreáticos de ratón que conservaban EPHA2, el ASO reducía el ARN mensajero de Kras de forma dependiente de la dosis y alcanzaba aproximadamente un 50 % de inhibición con una concentración de 0,1 micromolar. Cuando la EPHA2 estaba ausente, la capacidad del mismo compuesto para silenciar el gen Kras disminuía en más de cien veces.
Además, el tratamiento redujo los niveles de KRAS y su señalización molecular aguas abajo e inhibió el crecimiento de las células que conservaban la EPHA2, pero no el de aquellas en las que el receptor había sido eliminado. En esferoides tridimensionales de cáncer pancreático —grupaciones de células tumorales cultivadas en laboratorio en forma de pequeñas estructuras 3D, que reproducen mejor que los cultivos planos algunas características de un tumor real— el tratamiento también redujo el volumen tumoral y el número de células.
Pero alcanzar las inmediaciones del núcleo tampoco basta. Queda por resolver el equivalente celular de escapar de una caja cerrada.
El medicamento necesita escapar de los endosomas
Los autores observaron que los endosomas cargados con oligonucleótidos antisentido próximos al núcleo sufren estrés oxidativo y peroxidación lipídica. Sus membranas se deterioran y se vuelven permeables. Es precisamente esa imperfección la que beneficia al medicamento: el oligonucleótido puede escapar del compartimento y acceder al medio celular donde se encuentra su objetivo.
Los experimentos mostraron que el tratamiento aumentaba las especies reactivas de oxígeno y la oxidación de lípidos dentro de las vesículas; un antioxidante denominado liproxstatina-1 bloqueaba ambos fenómenos.
La terapia, por tanto, parece beneficiarse de una pequeña avería controlada en la maquinaria celular.
La célula intenta reparar el agujero
Y ahí aparece un segundo descubrimiento. Las células poseen sistemas para reparar esas averías. Cuando detectan una membrana endosomal dañada movilizan, entre otros componentes, unas estructuras llamadas gránulos de estrés (SGs, stress granules), condensados moleculares relacionados tradicionalmente con la regulación del ARN y la respuesta de la célula a condiciones adversas.
Una de sus proteínas fundamentales, la G3BP1, puede acumularse alrededor de los endosomas dañados y contribuir a taponarlos.
Desde el punto de vista de la célula, reparar el agujero es una buena noticia. Desde el del fármaco que intenta escapar por él, no tanto.
El diagnóstico preciso es fundamental frente al cáncer de páncreas. La gastroenteróloga Jennifer Higa y un equipo multidisciplinar del Fox Chase Cancer Center (Estados Unidos) examinan a un paciente mediante técnicas endoscópicas de imagen, esenciales para caracterizar la enfermedad y orientar el tratamiento más adecuado. Cortesía: Temple University Health System.
Bloquear la reparación aumenta el efecto contra KRAS
Los investigadores probaron entonces el ISRIB, un compuesto experimental capaz de interferir con la respuesta integrada al estrés y reducir la formación de estos gránulos. El ISRIB no aumentó la cantidad de oligonucleótido que entraba en los endosomas; hizo algo distinto: dificultó el mecanismo utilizado por la célula para reparar sus membranas.
El resultado fue que el cET-ASO-Kras consiguió reducir con mayor eficacia el ARN de Kras. El mismo fenómeno apareció cuando los científicos eliminaron mediante CRISPR —una potente herramienta biotecnológica de edición genética que permite modificar el ADN de organismos vivos con una precisión sin precedentes y que actúa como unas tijeras moleculares— los genes de dos componentes centrales de los gránulos de estrés, la G3BP1 y la G3BP2.
🗣️ «Nuestro hallazgo de que la inhibición química de la vía que repara las membranas endosomales aumenta la eficacia del cET-ASO-Kras sugiere que también podrían explotarse herramientas farmacológicas dirigidas contra esta respuesta al estrés para mejorar aún más la administración de estos tratamientos», señala Norman en el comunicado de Rockefeller University Press.
Aprovechar una debilidad del propio cáncer de páncreas
El resultado es especialmente sugerente en el cáncer de páncreas, porque las propias características que ayudan al tumor podrían convertirse en su talón de Aquiles. El estudio encontró que el receptor EPHA2 estaba fuertemente expresado en los nódulos tumorales del adenocarcinoma ductal pancreático humano y mucho menos, en el tejido normal adyacente. Sus niveles elevados se asociaron además con una menor supervivencia global y con el subtipo escamoso más agresivo de la enfermedad.
La CD44 también alcanza una elevada expresión en este subtipo tumoral, y se ha relacionado con procesos que favorecen la captación de nutrientes y el mantenimiento de características de células madre tumorales.
La paradoja es atractiva: una maquinaria seleccionada por el cáncer para prosperar podría convertirse en la puerta por la que introducir un tratamiento destinado a frenarlo.
«Proponemos que este receptor, que ha sido seleccionado por los tumores pancreáticos por su capacidad para favorecer el carácter de célula madre y el crecimiento tumoral, podría explotarse como puerta de entrada a una vía endocítica capaz de llevar moléculas terapéuticas como cET-ASO-Kras hasta tumores agresivos», resume Sergi Marco, investigador posdoctoral y primer autor del trabajo, en la nota de prensa.
El páncreas, bajo el microscopio. Imagen de fluorescencia de un islote pancreático de rata, una agrupación de células endocrinas del órgano. El nuevo estudio investiga cómo aprovechar las rutas internas de las células del cáncer de páncreas para introducir oligonucleótidos antisentido capaces de silenciar KRAS, uno de los principales motores moleculares de estos tumores. Cortesía: Claire Medine / University of Edinburgh / Centre of Integrative Physiology / https://www.nikonsmallworld.com/
Una posible estrategia más allá del cáncer de páncreas
La investigación aporta, además, una idea que trasciende al KRAS. En las terapias basadas en ácidos nucleicos, diseñar una molécula capaz de reconocer perfectamente un gen no garantiza que vaya a funcionar. La ruta que recorre dentro de la célula puede ser tan importante como la secuencia del propio medicamento. Los autores muestran que los cET-ASO se concentran en endosomas de reciclaje asociados a RAB17, RAB11, RAB14 y RCP, compartimentos particularmente favorables para que su contenido pueda escapar al citoplasma.
Queda, sin embargo, un largo camino hasta convertir este mapa celular en una estrategia clínica. El trabajo se apoya fundamentalmente en células tumorales, modelos celulares modificados genéticamente, tejidos humanos analizados mediante inmunofluorescencia y esferoides tridimensionales, no en la demostración de eficacia terapéutica en pacientes.
Incluso el efecto potenciador de ISRIB se estudia aquí como herramienta experimental para revelar el mecanismo; estos resultados no implican que bloquear de forma general la respuesta celular al estrés sea ya una estrategia segura o viable en personas.
La ruta descubierta, paso a paso
El estudio tampoco demuestra que todos los ASO, todos los tumores o todas las enfermedades utilicen exactamente la misma vía. Lo que ofrece es algo previo y posiblemente muy valioso: un mapa de carreteras. Y la ruta descubierta, puede resumirse en nueve tramos:
1️⃣ El oligonucleótido antisentido se une a receptores de la superficie celular como CD44.
2️⃣ Se activa una cascada de señalización que incluye ERK y p90RSK.
3️⃣ EPHA2 es fosforilada y favorece la endocitosis del ASO.
4️⃣ Las vesículas viajan mediante una ruta dependiente de RAB17.
5️⃣ Los endosomas se acumulan cerca del núcleo celular.
6️⃣ La oxidación de sus membranas provoca peroxidación lipídica y pequeñas fugas.
7️⃣ El ASO escapa y alcanza su ARN mensajero diana.
8️⃣ La célula moviliza gránulos de estrés para reparar las membranas.
9️⃣ Reducir esa reparación puede aumentar la eficacia del oligonucleótido.
Interferir selectivamente en alguno de esos pasos podría aumentar la fracción de medicamento que realmente llega a su destino.
Durante años, una parte del reto de la medicina genética ha consistido en fabricar mejores mensajes terapéuticos. Este trabajo sugiere que quizá sea igual de importante aprender cómo entregarlos. Porque dentro de una célula, como fuera de ella, no basta con tener la dirección correcta. También hay que encontrar la puerta, recorrer el camino adecuado y conseguir que el paquete salga de su envoltorio justo donde hace falta.▪️(12-agosto-2026)
PREGUNTAS & RESPUESTAS: Cáncer de Páncreas y Oligonucleótidos Antisentido
- ¿Qué proteína intenta bloquear este estudio?
Los investigadores utilizaron un oligonucleótido dirigido contra el ARN mensajero de KRAS, un gen cuyas mutaciones desempeñan un papel fundamental en muchos cánceres y especialmente en el adenocarcinoma ductal de páncreas. -
¿Qué función tienen CD44 y EPHA2?
CD44 participa en la captación inicial del oligonucleótido, mientras que EPHA2 ayuda a introducirlo y transportar los endosomas que lo contienen hacia las proximidades del núcleo celular. -
¿Por qué necesitan escapar los ASO de los endosomas?
Porque mientras permanezcan encerrados dentro de esas vesículas no pueden acceder fácilmente al ARN mensajero que deben silenciar. El escape endosomal es por ello uno de los principales factores que determinan su eficacia. -
¿Qué son los gránulos de estrés?
Son condensados de proteínas y ARN que aparecen cuando las células sufren determinadas situaciones de estrés. En este estudio también participan en la reparación de los endosomas dañados, lo que puede reducir la salida de los oligonucleótidos. -
¿ISRIB podría utilizarse ya para mejorar este tratamiento en pacientes?
No. En este trabajo ISRIB se emplea como herramienta experimental para estudiar el mecanismo de reparación de las membranas endosomales. Los resultados no demuestran todavía que combinar este compuesto con terapias antisentido sea seguro o eficaz en personas. -
¿Puede aplicarse el descubrimiento a otras enfermedades?
Es una posibilidad que plantea el mecanismo descubierto, ya que los problemas de entrada y escape endosomal afectan a numerosas terapias basadas en ácidos nucleicos. Sin embargo, este estudio analiza específicamente un cET-ASO dirigido contra KRAS y no demuestra todavía que la misma estrategia funcione en todas las enfermedades.
Información facilitada por la Rockefeller University Press
Fuente: Sergi Marco, Peter J. Walsh, Alexey S. Revenko, Tobias Schmidt, Peter A. Thomason, Lynn McGarry, A. Robert MacLeod, Sonam Ansel, Dina Tataran, Martin Bushell, Chiara Braconi, Jim C. Norman. EPHA2/CD44-directed trafficking enhances endosomal leakiness and antisense therapy delivery. Journal of Cell Biology (2026). DOI: https://doi.org/10.1083/jcb.202507217
