El MIT crea un modelo 3D del cerebro humano con seis tipos de células para estudiar enfermedades y probar fármacos
Un equipo de neurocientíficos del MIT y Harvard ha logrado recrear en el laboratorio un «minicerebro» humano con neuronas, vasos sanguíneos y células inmunes que se comunican como en la realidad. El modelo promete acelerar la investigación de enfermedades como el alzhéimer y la búsqueda de nuevos medicamentos.
Por Enrique Coperías
Tinción en cian que muestra la integración de los seis tipos principales de células cerebrales en un modelo miBrain cultivado en laboratorio, desarrollado por investigadores del MIT. Cortesía: MIT Picower Institute / Koch Institute
Un equipo internacional de investigadores ha logrado un avance que acerca un viejo sueño de la neurociencia: recrear el cerebro humano en el laboratorio con un nivel de realismo sin precedentes.
Científicos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital Monte Sinaí de Nueva York han desarrollado un modelo tridimensional del cerebro que integra, por primera vez, los seis tipos principales de células cerebrales humanas.
El hallazgo, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), podría transformar la investigación de enfermedades neurológicas como el alzhéimer y acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos.
EL minicerebro reúne a seis céulas básicas del encéfalo
El nuevo modelo, bautizado como miBrain, por multicellular integrated brain, combina neuronas, microglía, oligodendrocitos, astrocitos, pericitos y células endoteliales derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) obtenidas de pacientes. Recordemos que las iPSC son células adultas, por ejemplo, de la piel o la sangre, que se reprograman genéticamente para volver a un estado similar al embrionario. Desde ahí pueden transformarse en cualquier tipo de célula del cuerpo, como neuronas, músculos o células del corazón, y se usan para investigar enfermedades y probar tratamientos personalizados.
A diferencia de los organoides cerebrales tradicionales —pequeñas esferas de tejido neuronal que se desarrollan de manera espontánea—, este modelo permite controlar la composición celular y el entorno de manera precisa, imitando tanto la estructura como la función del cerebro humano.
«El miBrain es el único sistema in vitro que contiene los seis tipos celulares principales presentes en el cerebro humano —explica la neurocientífica Li-Huei Tsai, directora del Instituto Picower del MIT y autora principal del estudio, en un comunicado del centro donde trabaja. Y añade—: Por primera vez podemos observar cómo interactúan entre sí las células neuronales, inmunes y vasculares humanas dentro de un entorno tridimensional».
El reto de recrear el cerebro humano
Los modelos animales han sido durante décadas la base en la que se ha asentado el estudio de las enfermedades neurológicas. Pero los cerebros de los roedores distan mucho del humano: tienen menos tipos celulares, una organización distinta y una respuesta inmunológica diferente. Esa brecha ha sido una de las razones por las que tantos fármacos prometedores fracasan al pasar de los ratones a las personas.
En paralelo, los avances en biología de células madre han permitido en la última década generar organoides cerebrales humanos, pequeñas estructuras cultivadas en el laboratorio que emulan algunos aspectos del cerebro fetal. Sin embargo, esos organoides carecen de varios componentes esenciales: un sistema vascular funcional, células inmunes y una mielinización adecuada de las neuronas, entre otros elementos.
El equipo de Tsai y el ingeniero Robert Langer, pionero en bioingeniería de tejidos, se propuso ir más allá. Su objetivo era construir un modelo que reuniera todos los actores principales del cerebro adulto humano y los organizara en un entorno tridimensional que favoreciera la comunicación y el funcionamiento conjunto. Para ello, partieron de células iPSC obtenidas de distintos donantes, y las diferenciaron por separado hasta generar cada uno de los seis tipos de células cerebrales ya citados.
miBrain, en 3D
Reconstrucción 3D del modelo miBrain que muestra la organización de las unidades neurovasculares y la integración de la microglía: en cian, las neuronas; en rojo, las células endoteliales cerebrales; y en verde, las células inmunes microgliales. Cortesía: MIT Picower Institute / Koch Institute
El Neuromatrix Hydrogel, un andamio cerebral de nueva generación
El corazón del proyecto es un material biológico diseñado a medida: el Neuromatrix Hydrogel, una especie de andamio que imita la matriz extracelular del cerebro humano. Se trata de un hidrogel a base de dextrano y proteínas del tejido cerebral que ofrece un entorno flexible y bioquímicamente activo, capaz de sostener las delicadas interacciones entre neuronas, vasos sanguíneos y glía. Esta última constituye el conjunto de células de soporte del sistema nervioso que nutren, protegen y comunican a las neuronas. Incluye astrocitos, microglía y oligodendrocitos, y es esencial para el buen funcionamiento del encéfalo.
Este andamiaje permite que las seis poblaciones celulares se organicen de manera espontánea en una red tridimensional funcional, con neuronas que emiten impulsos eléctricos, astrocitos que las protegen y nutren, microglías que vigilan el entorno y células endoteliales que forman diminutos vasos sanguíneos.
En el laboratorio, estos microcerebros muestran una actividad eléctrica similar a la de un cerebro vivo, y establecen conexiones sinápticas estables entre neuronas, algo que hasta ahora solo se lograba de forma parcial.
Minicerebro con barrera hematoencefálica funcional
El modelo también presenta una barrera hematoencefálica funcional —la frontera biológica que separa el cerebro de la sangre—, un logro especialmente difícil de reproducir. En el miBrain, las células endoteliales se organizan en microvasos revestidos por astrocitos y pericitos que reproducendo las propiedades de selectividad y permeabilidad de la barrera real.
No hay que olvidar que los astrocitos son células gliales que alimentan y protegen a las neuronas, y ayudan a mantener el equilibrio químico del cerebro. Por su parte, los pericitos son células que rodea los capilares cerebrales y regulan el flujo sanguíneo y la barrera hematoencefálica.
Los investigadores comprobaron incluso que los vasos responden a estímulos químicos, como el vasoconstrictor endotelina-1, y que los pericitos muestran contracciones sincronizadas, igual que en el cerebro humano.
«El miBrain es un logro científico muy emocionante —apunta Robert Langer, coautor del trabajo y profesor del MIT, en la nota de prensa del Instituto Picower—. Las tendencias recientes que buscan reducir el uso de modelos animales en el desarrollo de fármacos podrían hacer que sistemas como este se conviertan en herramientas cada vez más importantes para descubrir y desarrollar nuevos objetivos terapéuticos humanos».
Un modelo personalizado de cerebro humano
Uno de los aspectos más prometedores del miBrain está en que puede fabricarse a partir de las células de un paciente concreto. Esto abre la puerta a estudiar enfermedades neurológicas con un enfoque personalizado, y analizar cómo las mutaciones genéticas o los tratamientos afectan al cerebro de cada individuo.
Para demostrar el potencial de la plataforma, los autores la aplicaron al estudio del alzhéimer, la forma más común, pues representa entre un 60% y un 70% de los casos. Se centraron en la variante genética APOE4, el factor de riesgo hereditario más fuerte para desarrollar la enfermedad. Los investigadores compararon miBrains derivados de pacientes con el gen APOE4 con otros que portaban la versión neutral APOE3.
El resultado fue revelador, ya que los modelos con APOE4 mostraron acumulación de placas de la proteína beta-amiloide, hiperfosforilación de la proteína tau y una activación anómala de los astrocitos, tres rasgos característicos de la enfermedad, que solo en España afecta a más de 800.000 personas.
El impacto de las células gliales
Pero lo más sorprendente fue descubrir que no eran las neuronas las que iniciaban el daño, sino las células gliales. En concreto, los astrocitos portadores de APOE4 alteraban la función de las microglías —las células inmunitarias del cerebro— y desencadenaban una cascada de inflamación que acababa afectando a las neuronas.
En palabras de Tsai, «en su primera aplicación, los miBrains nos permitieron descubrir cómo uno de los marcadores genéticos más comunes del alzhéimer altera las interacciones entre las células y produce la enfermedad».
«Su diseño altamente modular distingue al miBrain: ofrece un control preciso sobre los tipos de células, los antecedentes genéticos y los sensores, características muy útiles para aplicaciones como el modelado de enfermedades y la evaluación de fármacos», explica en el comunicado Alice Stanton, líder del estudio y profesora en la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital General de Massachusetts.
De la biología básica a la medicina personalizada
La versatilidad del sistema permite modificar genéticamente cualquiera de las seis poblaciones celulares para estudiar mutaciones o probar terapias dirigidas. En palabras de los autores, el miBrain funciona como un minilaboratorio cerebral donde se pueden ensayar tratamientos en un entorno humanizado antes de pasar a los ensayos clínicos con pacientes.
El modelo, además, reproduce con notable fidelidad los patrones de expresión genética observados en cerebros humanos reales. Los análisis transcriptómicos revelaron que las neuronas cultivadas en miBrain expresan genes asociados a la maduración sináptica y la comunicación neuronal, mientras que los astrocitos activan rutas de regulación vascular y señalización neuronal comparables a las de un cerebro adulto. En conjunto, estos datos sugieren que el tejido cultivado se comporta más como un cerebro humano que cualquier otro modelo existente.
El potencial de aplicación es enorme. Los investigadores prevén que miBrain sirva como plataforma para descubrir fármacos, evaluar su toxicidad y analizar cómo distintas variantes genéticas influyen en la respuesta a las terapias. También podría utilizarse para estudiar el impacto de infecciones virales, inflamación o lesiones traumáticas en el tejido cerebral.
«Dada su sofisticación y modularidad, las posibilidades futuras son infinitas —asegura Stanton. Y puntualiza—: Entre ellas, queremos aprovecharlo para obtener nuevos conocimientos sobre los mecanismos de las enfermedades, mejorar las medidas de eficacia terapéutica y optimizar los sistemas de administración de fármacos».
Reconstrucción 3D del modelo miBrain que muestra la integración de los astrocitos (en verde) y la barrera hematoencefálica (en rojo). Cortesía: MIT Picower Institute / Koch Institute
Un futuro de cerebros a medida
El avance no está exento de desafíos. A pesar de su complejidad, el miBrain sigue siendo un modelo in vitro, sin las dinámicas hormonales, sensoriales y sistémicas de un organismo completo. Sin embargo, al poder derivarse de células de cualquier persona, ofrece una herramienta sin precedentes para la medicina de precisión en neurología.
Los autores ya han patentado la tecnología y planean colaborar con farmacéuticas para utilizarla en el cribado de compuestos. A medio plazo, sueñan con desarrollar versiones más grandes y complejas del modelo que integren circuitos neuronales específicos o regiones cerebrales diferenciadas, como el hipocampo o la corteza.
El bioingeniero Robert Langer, conocido por su papel en el desarrollo de la nanotecnología farmacéutica y las vacunas de ARNm, considera que este trabajo marca un antes y un después. «Durante años hemos intentado traducir los hallazgos de modelos animales al cerebro humano, con resultados limitados —afirma Langer—. Y añade—: Con esta tecnología, podemos observar directamente cómo responde un cerebro humano —aunque sea en miniatura— ante una enfermedad o un tratamiento».
Una nueva era para la neurociencia
La posibilidad de fabricar minicerebros humanos que reproduzcan la fisiología y la patología del órgano real podría acelerar la comprensión de enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas que afectan a millones de personas.
Según Tsai, el objetivo final no es reemplazar los cerebros naturales, sino entenderlos y protegerlos mejor.
«Me entusiasma especialmente la posibilidad de crear miBrains individualizados para cada persona. Esto promete abrir el camino hacia el desarrollo de una medicina verdaderamente personalizada», concluye la neurocientífica.▪️
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Información facilitada por el Instituto Picower
Fuente: Stanton, A. E. et al. Engineered 3D immuno-glial-neurovascular human miBrain model. Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.251159612
