Glioblastomas: el cáncer cerebral que también destruye el cráneo y altera el sistema inmunitario

Una nueva investigación demuestra que este tumor cerebral, el más letal, convierte el cráneo en un aliado involuntario: destruye hueso, distorsiona el sistema inmunitario y desafía todo lo que sabíamos sobre el cáncer.

Por Enrique Coperías

Hasta ahora, los glioblastomas, el tipo más agresivo de tumor cerebral, se consideraban una enfermedad confinada al cerebro. Sin embargo, una investigación revela que sus efectos se extienden mucho más allá del sistema nervioso: alteran el cráneo, la médula ósea y el sistema inmunitario. Cortesía: Albert Einstein College of Medicine.

Hasta hace poco, los glioblastomas —el tipo más agresivo de tumor cerebral— se consideraban una amenaza confinada al cerebro. Pero una investigación publicada en la revista Nature Neuroscience demuestra que sus efectos van mucho más allá del plano neurológico: estos tumores cerebrales, que comienzan con el desarrollo de células en el cerebro o en la médula espinal, alteran la estructura de los huesos del cráneo, modifican la médula ósea del propio cráneo y transforman el equilibrio del sistema inmunitario que habita en él.

En otras palabras, el cáncer cerebral no solo corrompe el tejido neuronal, sino que reconfigura físicamente la cabeza y las defensas del organismo desde dentro.

👉 El trabajo, liderado por la investigadora Jinan Behnan, del Albert Einstein College of Medicine (EE. UU.), junto con equipos de Japón, Suecia y Noruega, se centra en un territorio anatómico poco explorado: la médula ósea del cráneo. Durante años se pensó que el cerebro estaba inmunológicamente aislado del resto del cuerpo, protegido por la barrera hematoencefálica.

El cerebro no está solo: la conexión entre médula y meninges

Sin embargo, estudios recientes habían revelado una red de pequeños canales vasculares que conectan el hueso craneal con las meninges, por donde circulan células inmunes entre la médula del cráneo y la superficie cerebral. Esa médula actúa, según los autores, como un reservorio de glóbulos blancos o linfocitos dispuestos a intervenir cuando el sistema nervioso sufre daños o inflamación.

El nuevo estudio da un paso más en esta dirección: demuestra que los glioblastomas no solo se aprovechan de esa conexión, sino que la distorsionan de manera profunda. Así es, los tumores cerebrales provocan erosiones óseas, adelgazamiento del cráneo y una reprogramación de las células inmunes de la médula, y alteran incluso el éxito de algunos tratamientos inmunológicos.

«Nuestro descubrimiento de que este cáncer cerebral, notoriamente difícil de tratar, interactúa con el sistema inmunitario del cuerpo puede ayudar a explicar por qué las terapias actuales —todas ellas enfocadas en el glioblastoma como una enfermedad local— han fracasado, y esperamos que conduzca a estrategias terapéuticas más eficaces», explica Behnan, profesora de Neurocirugía y Microbiología e Inmunología.

La erosión del cráneo: una huella física del cáncer cerebral

En modelos animales de glioblastoma —conocidos como GL261 y SB28—, los investigadores observaron mediante microtomografía (micro-CT) una degradación progresiva del hueso craneal. En apenas dos semanas tras el inicio del tumor, la densidad ósea y el grosor del cráneo se reducían de forma significativa. Lo más sorprendente: el daño no se limitaba a la zona cercana al tumor, sino que se extendía a regiones alejadas, como el hueso occipital, en la parte posterior de la cabeza.

Esta erosión ósea no se producía en ratones con otras lesiones cerebrales —por ejemplo, infartos o traumatismos— ni en animales con cánceres de otros órganos. El efecto parecía exclusivo del glioblastoma. En paralelo, el número de pequeños canales vasculares que conectan el cráneo con las meninges aumentaba de forma notable, y su diámetro se ensanchaba.

Esos conductos, de menos de 100 micras de ancho, son las autopistas por las que circulan los glóbulos blancos entre el cerebro y la médula del cráneo. Su proliferación sugiere un tráfico inmunológico alterado.

Cómo el glioblastoma reprograma el sistema inmunitario

El fenómeno también se confirmó en seres humanos. Analizando tomografías (CT) de veintiséis pacientes con glioblastoma, los científicos constataron un adelgazamiento significativo del cráneo, especialmente en la región occipital y las suturas del cráneo, comparado con personas de edad y sexo similar sin tumores. El cambio era independiente del tamaño del tumor o su localización, lo que sugiere un proceso sistémico, no meramente mecánico.

La médula ósea del cráneo —igual que la de los huesos largos— produce las células sanguíneas y defensivas del organismo. En condiciones normales, mantiene un delicado equilibrio entre distintos tipos de células inmunitarias.

Pero los investigadores comprobaron que el glioblastoma rompe ese equilibrio y empuja a la médula hacia una producción masiva de neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco que actúa como primera línea de defensa ante las infecciones.

Mediante secuenciación de células individuales, el equipo de investigadores analizó decenas de miles de células de médula craneal y femoral en ratones sanos y con tumor. El resultado fue una especie de retrato molecular del caos inmunológico que induce el cáncer cerebral. En la médula del cráneo, los neutrófilos se duplicaban o triplicaban, mientras los linfocitos B —responsables de generar anticuerpos— se reducían drásticamente.

El equilibrio se desplazaba hacia una respuesta inflamatoria descontrolada.

Glioblastoma en movimiento

Masaru Ishii desarrolló el modelo de ratón y Jinan Behnan estableció el tumor y capturó la imagen en el Neural Cell Engineering and Imaging Core del Albert Einstein College of Medicine.
El vídeo fue creado por Nathaniel Killian, del Departamento de Neurocirugía. Cortesía: Albert Einstein College of Medicine.

El glioblastoma convierte la médula del cráneo en un órgano inflamado

En cambio, la médula del fémur respondía de forma distinta: allí aumentaban los precursores de glóbulos rojos y se reducía la proliferación de células inmunes activas. Es decir, el tumor cerebral no afecta a todos los huesos por igual; el cráneo reacciona de manera única, quizá porque está directamente conectado al cerebro por esos canales vasculares.

«Los canales que conectan el cráneo con el cerebro permiten la entrada masiva de estas células proinflamatorias procedentes de la médula ósea del cráneo hacia el tumor, haciendo que el glioblastoma sea cada vez más agresivo y, con demasiada frecuencia, imposible de tratar», explica el biólogo E. Richard Stanley, coautor del trabajo y profesor en el Albert Einstein College of Medicine.

En palabras de Stanley, «esto pone de manifiesto la necesidad de desarrollar tratamientos que restauren el equilibrio normal de las células inmunitarias en la médula del cráneo de las personas con glioblastoma. Una estrategia sería suprimir la producción de neutrófilos y monocitos proinflamatorios, al mismo tiempo que se restablece la producción de células T y B».

«Lo que vemos es que el glioblastoma convierte la médula del cráneo en un órgano inflamado y remodelado, con una población inmunitaria completamente distinta —dice Behnan—. El tumor consigue alterar no solo el microambiente cerebral, sino también las estructuras óseas que lo rodean».

El dilema de proteger el hueso

La investigación se adentró también en un terreno clínico delicado: qué ocurre cuando se intenta frenar esta degradación ósea. Los científicos probaron dos fármacos aprobados por la FDA, usados de manera habitual contra la osteoporosis, que inhiben la actividad de los osteoclastos —las células encargadas de reabsorber hueso—. La lógica indicaba que detener la erosión ósea podía ser beneficioso. Pero el resultado fue el contrario.

En los ratones con tumores del subtipo mesenquimal (SB28), la inhibición de la resorción ósea aceleró el crecimiento del tumor y anuló por completo el efecto beneficioso del tratamiento inmunoterápico con anti-PD-L1, uno de los fármacos más prometedores en oncología. Al frenar la destrucción del hueso, también se redujo la activación de linfocitos T —las células que atacan al cáncer— y aumentó el número de neutrófilos inflamatorios que favorecen el avance tumoral.

El hallazgo plantea una paradoja terapéutica: proteger el hueso podría debilitar la respuesta inmunitaria antitumoral. «Esto nos obliga a repensar cómo interactúan los tratamientos óseos con las terapias inmunológicas en pacientes con tumores cerebrales», advierte Behnan. El esqueleto, en este contexto, no es un actor pasivo.

Una enfermedad del cuerpo entero, no solo del cerebro

El estudio refuerza la idea de que el glioblastoma es una enfermedad sistémica, no solo cerebral. Ya se sabía que estos tumores cerebrales causan atrofia del timo y del bazo —órganos claves del sistema inmune— y que secuestran linfocitos T en la médula ósea, impidiéndoles llegar al cerebro. Ahora se suma una nueva pieza: el cráneo mismo participa en esa guerra biológica, alterado desde dentro.

Los resultados también abren interrogantes sobre la comunicación entre cerebro y hueso. Los investigadores sospechan que el tumor libera señales químicas —citocinas, factores de crecimiento o moléculas inflamatorias— que viajan por los vasos meníngeos hasta la médula del cráneo, reprogramando así su comportamiento.

De hecho, el estudio observó cambios en genes relacionados con la inflamación, la angiogénesis y la migración celular. El cráneo se convierte así en una extensión del microambiente tumoral.

Implicaciones clínicas y terapéuticas

Más allá de su relevancia científica, el trabajo sacude una visión muy arraigada: la de que el cerebro es un órgano aislado. «Esta investigación muestra que las fronteras entre cerebro, hueso y sistema inmune son mucho más porosas de lo que creíamos —comenta la inmunóloga Masaru Ishii, coautora del estudio. Y continúa—: Cuando el cerebro enferma, todo el entorno craneal responde».

Los hallazgos podrían tener implicaciones diagnósticas. El adelgazamiento del cráneo detectado en las tomografías podría servir, en el futuro, como biomarcador indirecto del impacto sistémico del glioblastoma. Además, entender cómo el tumor cerebral manipula la médula craneal podría ayudar a diseñar inmunoterapias más efectivas, que no solo actúen en el cerebro sino también en su periferia inmediata.

Sin embargo, la complejidad del fenómeno exige prudencia. Los modelos animales no siempre reflejan fielmente la biología humana, y la muestra de pacientes —veintiséis casos— aún es limitada. Pero la coherencia entre ratones y humanos es llamativa —reconoce el oncólogo Robert Harris, coautor del trabajo. Y añade—: Todo apunta a que el glioblastoma desencadena una respuesta multisistémica que incluye al esqueleto, algo completamente nuevo».

Visualización en tiempo real de los vasos sanguíneos en un cerebro de ratón afectado por un glioblastoma, que muestra cómo el tumor altera la irrigación cerebral. Cortesía de los doctores Giorgio Seano y Rakesh J. Jain (Harvard Medical School) / https://www.nikonsmallworld.com/

Un paso hacia nuevas terapias

El descubrimiento de que la médula del cráneo actúa como un órgano inmunológico dinámico, conectado directamente con el cerebro, redefine nuestra comprensión anatómica. No se trata solo de una carcasa protectora: es un tejido vivo, con una población celular activa que responde a las señales del sistema nervioso central. Y los tumores cerebrales parecen haber aprendido a manipular ese sistema a su favor.

En palabras de Behnan, «el glioblastoma transforma el cráneo en un cómplice involuntario». Los neutrófilos y macrófagos reprogramados podrían cruzar hacia el cerebro y contribuir a la inflamación que alimenta el crecimiento del tumor. A la vez, el deterioro de los linfocitos B y T debilita las defensas adaptativas, cerrando el círculo.

A pesar de su carácter inquietante, el estudio abre una vía de esperanza. Comprender cómo los tumores cerebrales alteran la médula craneal podría permitir intervenir antes de que esos cambios perjudiquen la respuesta inmunitaria. En lugar de inhibir globalmente la resorción ósea, futuras terapias podrían modular selectivamente las células del hueso que participan en la comunicación con el cerebro.

En paralelo, la investigación sugiere que los tratamientos inmunológicos deberían considerar el estado del sistema óseo, algo que hasta ahora se ignoraba. Si el cráneo actúa como fuente o barrera de células inmunes, su salud puede determinar el éxito o fracaso de una inmunoterapia.

Por qué este hallazgo cambia nuestra visión del cáncer cerebral

El glioblastoma sigue siendo una de las enfermedades más letales: la supervivencia media ronda apenas los quince meses tras el diagnóstico. Pero trabajos como este amplían el horizonte de lo que entendemos por enfermedad cerebral.

Ya no se trata solo de un tumor que destruye neuronas, sino de una patología que remodela el cuerpo entero, desde el hueso hasta el sistema inmune.

La ciencia, una vez más, demuestra que las divisiones anatómicas que aprendemos en los libros —cerebro, hueso, sangre— son menos rígidas de lo que parecen. Y que, en la lucha contra el cáncer, las verdaderas fronteras no son de tejido, sino de conocimiento. ▪️

• Información facilitada por el Albert EinsteinCollege of Medicine

• Fuente: Dubey, A., Yamashita, E., Stangeland, B. et al. Brain tumors induce widespread disruption of calvarial bone and alteration of skull marrow immune landscape. Nature Neuroscience (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-025-02064-4