MCL1: la proteína que conecta metabolismo y supervivencia en el cáncer y abre la puerta a terapias más seguras
Una de las proteínas más sobreexpresadas en tumores resulta ser mucho más que un escudo contra la muerte celular: también es el motor que alimenta su crecimiento. Descubrir cómo la proteína MCL1 conecta energía y supervivencia podría transformar la seguridad de las terapias dirigidas.
Por Enrique Coperías
Imagen de células de cáncer de próstata observadas al microscopio, un modelo clave para estudiar cómo la reprogramación energética y las rutas de supervivencia celular impulsan el avance tumoral. Crédito: James E. Hayden / The Wistar Institute / https://www.nikonsmallworld.com/
Un nuevo estudio desvela que una de las proteínas más sobreexpresadas en los tumores no solo ayuda a las células malignas a esquivar la muerte, sino que además las impulsa energéticamente. Y ese hallazgo abre una inesperada puerta: mitigar los efectos secundarios de ciertos tratamientos con algo tan simple como un aminoácido presente en la dieta.
Durante décadas, la proteína MCL1 ha sido una vieja conocida de la oncología. Sobreproducida en múltiples tumores, del melanoma a la leucemia, su mala reputación se debe a un papel importante que realiza. Este no es otro que impedir que las células dañinas activen el suicidio programado o apoptosis que evita el crecimiento descontrolado. Sin embargo, una investigación publicada en la revista Nature Communications sostiene que esa visión era demasiado corta. La MCL1 parece gobernar algo más profundo: la maquinaria energética que sostiene al cáncer.
El trabajo, liderado por el equipo de Mohamed Elgendy, de la Universidad Técnica de Dresde (TU Dresden), en Alemania, demuestra que la MCL1 actúa como una bisagra entre la supervivencia celular y el metabolismo. Y lo hace a través de una ruta molecular inesperada que desemboca en el complejo mTORC1, una auténtica central energética de la célula. Así, la proteína MCL1 no solo bloquea la apoptosis, sino que enciende el motor que abastece a los tumores de recursos para multiplicarse sin freno.
🗣️ «Nuestros hallazgos muestran que la MCL1 es mucho más que un simple factor de supervivencia para las células tumorales. La proteína interviene activamente en vías clave de señalización metabólica y de crecimiento, conectando así dos mecanismos fundamentales del cáncer», dice Elgendy
Del antiapoptótico al regulador metabólico: el nuevo rol de MCL1 en tumores
Los investigadores sospechaban desde hacía años que la MCL1 tenía otras funciones ocultas. «Las piezas no terminaban de encajar”, explican los autores en Nature Communications. Si bien era evidente que su acción antiapoptótica promovía tumores agresivos, no bastaba para explicar su impacto real en el metabolismo canceroso.
En este nuevo estudio, los científicos sometieron a varias líneas celulares —melanoma, leucemia y cáncer de colon, entre otras— a un silenciado genético selectivo de la MCL1. La sorpresa fue inmediata: cuando MCL1 desaparecía, el complejo mTORC1 se apagaba casi en seco. Y con él, el consumo de glucosa, la respiración celular, la producción de ATP —la moneda energética de la vida— y el crecimiento tumoral.
👉 En palabras llanas: «La MCL1 no solo protege a las células tumorales de morir: también les abastece de gasolina».
Los resultados no dejaron lugar a dudas: otras proteínas antiapoptóticas similares, como la Bcl-2 y la Bcl-xL, no replicaban este efecto. La conexión energética era exclusiva de la MCL1.
¿Cómo modula la MCL1 el metabolismo energético? (Ruta molecular explicada)
Pero, ¿cómo logra la MCL1 dominar al complejo mTORC1, una de las rutas más estudiadas del metabolismo celular? El hallazgo clave recae, nada más ni nada menos, que en la sestrina 2, una proteína que actúa como freno natural de la maquinaria metabólica.
Cuando los científicos redujeron los niveles de MCL1 en células tumorales, la sestrina 2 se disparó. Y al hacerlo, bloqueó el mTORC1. Entre ambas se establece así una cadena de mando molecular:
MCL1 ↓ → Sestrina 2 ↑ → mTORC1 ↓ → energía ↓ → tumor debilitado
Por primera vez se muestra de forma concluyente que la MCL1 actúa aguas arriba del metabolismo, en un papel que había pasado inadvertido hasta ahora.
Hexoquinasa 2: la primera chispa del fuego
Si el complejo mTORC1 es la central, ¿qué sucede en la maquinaria más básica del metabolismo? El estudio muestra que la MCL1 influye decisivamente sobre la hexoquinasa 2 (HK2), una enzima que enciende la mecha del procesamiento de glucosa, el combustible celular por excelencia.
Cuando la MCL1 cae, la HK2 disminuye en las células tumorales: como si el motor perdiera la llave de arranque. Y esto no es un detalle menor, pues la HK2 es tan importante que su sobreexpresión parcial puede rescatar a células tumorales debilitadas por la falta de MCL1.
Este descubrimiento se traduce en una nueva lectura del metabolismo canceroso:
👉 MCL1 activa el complejo mTORC1 y, a través de él, mantiene alta la expresión de la enzima HK2, lo que garantiza un flujo energético constante que impulsa el crecimiento tumoral.
Del laboratorio al animal: el tumor se apaga por dentro
Para comprobar que la relación no era solo una curiosidad molecular, los investigadores llevaron el análisis a ratones. Los tumores con MCL1 reducido mostraron menor captura de glucosa radiomarcada, menos respiración mitocondrial y menos ATP, tres lecturas coincidentes de un metabolismo deprimido.
El tumor no se reduce de inmediato —los autores señalan que el tamaño no cambia al principio—, pero se vuelve energéticamente frágil, como un brazo que pierde fuerza antes de dejar caer el objeto que sostiene.
El equipo dirigido por el investigador Mohamed Elgendy (cuarto por la izquierda), cuyas últimas conclusiones revelan el papel clave de MCL1 en el metabolismo tumoral y apuntan a terapias más seguras contra el cáncer. Crédito: MSNZ
Medicamentos que apagan la luz… también en el corazón
La historia da un giro inesperado al conectar este descubrimiento con la clínica. Ya existen fármacos que inhiben la MCL1, y han mostrado tener una eficacia experimental contra los tumores. Pero muchos ensayos se toparon con un obstáculo serio: la toxicidad cardíaca.
El nuevo estudio demuestra que esa toxicidad no es un efecto colateral misterioso, sino una consecuencia directa: los inhibidores de la MCL1 también inhiben el mTORC1 en el corazón, dañando así su metabolismo energético.
Aquí entra en escena una solución tan sorprendente como sencilla: la leucina, uno de los aminoácidos esenciales presentes en carnes, legumbres, huevos y lácteos.
Los investigadores mostraron que suplementar con leucina restablece el sistema mTORC1 en el corazón sin reactivar la vía energética en el tumor, mitigando de este modo la toxicidad sin restar eficacia anticancerígena. Es decir: una dieta suplementada podría proteger el corazón mientras la terapia actúa contra el tumor.
🗣️ «Este trabajo representa un avance significativo en nuestra comprensión de la base molecular del cáncer —afirma la profesora Esther Troost, decana de la Facultad de Medicina Carl Gustav Carus de la Universidad Técnica de Dresde. Y añade—: Esta publicación de alto nivel con un enorme potencial clínico demuestra una vez más que el apoyo específico a jóvenes científicos destacados, tal y como se lleva a cabo en el Centro Mildred Scheel para Jóvenes Científicos, es un requisito previo para las innovaciones y la terapia contra el cáncer del futuro».
En palabras del profesor Uwe Platzbecke, director médico del Hospital Universitario de Dresde, «este extraordinario trabajo de investigación es un ejemplo de cómo la investigación básica de excelencia puede generar beneficios directos para nuestros pacientes con cáncer. Desde el punto de vista clínico, resulta especialmente significativa la solución al problema de la cardiotoxicidad de los inhibidores de la MCL1. La identificación del mecanismo subyacente y el desarrollo de un enfoque dietético protector pueden allanar ahora el camino para terapias más seguras».
¿Y ahora qué? Posibles aplicaciones
Este descubrimiento repercute en varios frentes:
1️⃣ Terapias más seguras: la suplementación con leucina podría permitir dosis más altas o prolongadas de inhibidores de la MCL1.
2️⃣ Nuevas dianas terapéuticas: si MCL1 es una bisagra metabólica, quizá atacar su interacción con la Sestrina 2 o la HK2 sea una vía más fina y selectiva.
3️⃣ Predicción de progresión tumoral: los niveles de MCL1 podrían servir como biomarcador energético, no solo de resistencia a la apoptosis.
4️⃣ Diagnóstico metabólico: tomografías por emisión de positrones (PET) con glucosa radiomarcada podrían monitorear la eficacia de terapias MCL1-dirigidas, al reflejar el descenso de consumo energético.
El interruptor que conecta vida y energía
En el fondo, el estudio redefine la imagen de MCL1. No solo protege a las células tumorales de morir: la MCL1 coordina la gasolina y el freno, el pulso energético y la capacidad de persistir.
Colocar esta proteína en el centro metabólico permite interpretar el cáncer como un sistema que no solo evita la muerte, sino que empuja la vida celular más allá de sus límites naturales.
Quizá el cáncer es, ante todo, un exceso de vida celular sostenido por una infraestructura energética hipertrofiada. Y ahora sabemos que MCL1 es uno de los arquitectos invisibles de esa central eléctrica.▪️
Información facilitada por la Universidad Técnica de Dresde
Fuente: Gui, W., Paral, P., Dhamija, B. et al. MCL1 modulates mTORC1 signaling to promote bioenergetics and tumorigenesis. Nature Communications (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-66831-4
