Terapia genética contra el alzhéimer preserva la memoria incluso con síntomas
Una nueva terapia genética desarrollada en California logra preservar la memoria incluso en cerebros ya afectados por el alzhéimer. Lejos de atacar solo las placas tóxicas que se acumulan en el cerebro de los enfermos, este enfoque innovador actúa directamente sobre la salud de las neuronas.
Por Enrique Coperías
Imagen conceptual de un médico aplicando en un futuro no muy lejano una innovadora terapia genética a un paciente con alzhéimer, diseñada para preservar la memoria incluso en fases sintomáticas de la enfermedad, según una investigación de la Universidad de California en San Diego. Imagen generada con DALL-E
Un grupo de investigadores de la Universidad de California en San Diego (UCSD) ha dado un paso clave en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer con una innovadora terapia génica que podría proteger el cerebro del daño neuronal y preservar la memoria, incluso cuando los síntomas de la enfermedad ya están presentes.
En lugar de centrarse en eliminar las placas de proteínas anormales, como hacen los tratamientos actuales, esta nueva estrategia busca modificar directamente el comportamiento de las células cerebrales para restaurar su función saludable.
La enfermedad de Alzheimer afecta a más de 400 millones de personas en todo el mundo. Su evolución patológica implica la acumulación de proteínas anómalas, como la beta-amiloide, que se deposita entre las neuronas; y la tau, que genera ovillos neurofibrilares en las neuronas. Estos desaguisados desencadenan una cascada de daños: pérdida de sinapsis, inflamación, muerte neuronal y, en última instancia, deterioro cognitivo y de la memoria.
¿Qué es la caveolina-1 y cómo actúa?
Aunque en los últimos años se han aprobado algunos tratamientos, como los anticuerpos monoclonales Lecanemab y Donanemab, sus efectos son modestos y principalmente eficaces en etapas tempranas de la enfermedad. Hay que señalar que el alzhéimer, hoy por hoy, sigue siendo una enfermedad sin cura.
Frente a esta realidad, el equipo de la UCSD ha desarrollado un tratamiento basado en la proteína caveolina-1 (Cav-1), un componente clave en la arquitectura de la membrana celular que regula múltiples vías de señalización celular necesarias para el crecimiento y supervivencia de las neuronas.
La nueva terapia génica, denominada SynCav1, utiliza un vector viral diseñado para que la Cav-1, que en los seres humanos es producida por el gen Cav-1, se exprese, o sea, se sintetice, únicamente en las neuronas del hipocampo, una región crítica para la formación de recuerdos.
Éxito en ratones con síntomas: memoria preservada y genes rejuvenecidos
«La mayoría de las terapias actuales apuntan a las placas de beta amiloide, pero el alzhéimer es mucho más complejo que eso —dice el doctor Brian Head, coautor principal del estudio y profesor en el Departamento de Anestesiología de la UCSD. Y añade—: Nosotros nos enfocamos en mejorar la salud de las propias neuronas y su capacidad de comunicarse entre sí».
El gran hallazgo de esta investigación, publicada en la revista Signal Transduction and Targeted Therapy, es que la terapia fue efectiva incluso en ratones que ya presentaban signos claros de demencia. Hasta ahora, la mayoría de los enfoques terapéuticos se han probado solo en fases preclínicas de la enfermedad. Este nuevo trabajo va más allá.
Los investigadores probaron SynCav1 en dos modelos animales distintos de alzhéimer:
✅ Los ratones PSAPP, que sobreproducen proteínas amiloides,
✅ Los ratones APPKI, que imitan con mayor precisión la enfermedad humana gracias a mutaciones en el gen APP, que codifica una proteína denominada proteína precursora de la amiloide.
En ambos casos, el tratamiento se administró cuando los animales ya mostraban deterioro cognitivo.
Esta imagen de un cerebro de ratón muestra vasos sanguíneos (en rojo), células cerebrales (en verde) y placas de amiloide (en azul). Una nueva terapia genética desarrollada por la Universidad de California en San Diego actúa reprogramando el comportamiento de las células cerebrales enfermas. Crédito: National Center for Advancing Translational Sciences
¿Es posible revertir la huella genética del alzhéimer?
Tras la aplicación de la terapia SynCav1, los ratones conservaron su capacidad de aprendizaje y memoria contextual, esto es, la aptitud de recordar un hecho junto con el lugar, momento y circunstancias en que ocurrió, según pruebas de condicionamiento al miedo.
Estos resultados fueron consistentes en ratones machos y hembras, lo que subraya la robustez del efecto, aseguran los autores.
A nivel molecular, el tratamiento logró algo aún más notable: revirtió parcialmente la huella genética de la enfermedad. Los cerebros de los ratones tratados presentaban un patrón de expresión génica muy similar al de los compañeros sanos de la misma edad, lo que sugiere que la terapia no solo protege, sino que también reprograma las células enfermas hacia un estado más saludable.
«Es como si estuviéramos reescribiendo el manual de instrucciones de las neuronas para que vuelvan a comportarse como cuando estaban sanas— señala la doctora Shanshan Wang, coautora principal del trabajo. Y añade—: Eso es lo que hace que esta terapia sea tan prometedora».
Las claves el éxito: comunicación sináptica y plasticidad neuronal
El mecanismo detrás del éxito de SynCav1 se basa en restaurar la integridad funcional de los microdominios lipídicos —estructuras microscópicas en la membrana neuronal— donde se coordinan señales cruciales para la actividad encefálica.
En experimentos complementarios con cultivos de neuronas, los científicos observaron un aumento en la actividad de proteínas esenciales para la plasticidad sináptica, como la p-CaMKII y la p-CREB. Estas dos proteínas están directamente vinculadas a la formación de la memoria a largo plazo, y sus niveles suelen estar reducidos en pacientes con alzhéimer.
Además, la terapia aumentó la expresión de la ADNP (proteína neuroprotectora dependiente de la actividad), un regulador clave de la salud neuronal que también se encuentra disminuido en personas con demencia. El equipo descubrió que esta mejora se debía, en parte, a la preservación de un receptor específico —el conocido como PAC1R— en la membrana neuronal, lo que permite mantener activa una vía de señalización neuroprotectora crítica.
Una terapia para trabajar en sinergia
“Uno de los aspectos más interesantes es que SynCav1 no actúa directamente sobre las placas de beta amiloide. De hecho, no vimos diferencias significativas en la cantidad de placas entre ratones tratados y no tratados —puntualiza Head. Y continúa—: Pero sí observamos una mejor función cerebral, lo que sugiere que estamos abordando el problema desde otro ángulo».
Este enfoque no busca reemplazar los tratamientos existentes, sino complementarlos. Al no depender de la disolución de la proteína amiloide, SynCav1 podría combinarse con las actuales terapias farmacológicas para lograr un efecto sinérgico: mientras unos tratamientos reducen las proteínas tóxicas, otros fortalecen la resiliencia de las neuronas.
Además, al centrarse en proteger la sinapsis y mantener la actividad neuronal, esta terapia podría tener beneficios también en otras enfermedades neurodegenerativas, como el párkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), donde se observan alteraciones similares en los microdominios lipídicos y en la función sináptica.
«Estamos muy entusiasmados con la posibilidad de aplicar este tratamiento a otras formas de neurodegeneración. Pero primero, necesitamos llevarlo a pruebas clínicas en seres humanos», comenta Wang.
¿Para cuándo en pacientes humanos?
Aunque los resultados en ratones son alentadores, el camino hacia la aplicación clínica aún requiere superar varios pasos: validación en modelos animales más complejos, evaluación de la seguridad a largo plazo y, finalmente, ensayos clínicos en seres humanos.
Los investigadores ya están trabajando en nuevas versiones de la terapia que se puedan distribuir más ampliamente en el cerebro, ya que en el estudio actual la entrega se realizó exclusivamente en el hipocampo. Esta limitación impide, por ahora, abordar el daño global que ocurre en etapas avanzadas de la enfermedad.
Aun así, el potencial es enorme. «Si logramos ampliar el alcance de la terapia y demostrar su eficacia en seres humanos, podríamos estar ante una nueva forma de combatir el alzhéimer. No se trata solo de frenar los síntomas, sino de ayudar al cerebro a repararse a sí mismo», explica Head.
Una esperanza en el horizonte
La investigación de UCSD representa una de las estrategias más innovadoras y esperanzadoras en el campo de las neurociencias. Mientras que gran parte de los esfuerzos se han centrado en combatir los síntomas del alzhéimer o los productos tóxicos que lo generan, SynCav1 ofrece una vía distinta: fortalecer las propias defensas del cerebro, mejorar la comunicación entre neuronas y preservar la memoria incluso cuando la enfermedad ya ha comenzado su avance.
En un terreno donde las buenas noticias son escasas, esta terapia ofrece un rayo de esperanza. Si los resultados en seres humanos replican lo visto en animales, podríamos estar más cerca de transformar el enfoque terapéutico del alzéimer y recuperar algo que parecía perdido: la posibilidad de preservar la dignidad cognitiva incluso en medio del deterioro. ▪️
Información facilitada por la Universidad de California en San Diego
Fuente: Wang, D., Chernov, A. V., Lam, R. et al. Neuron-targeted caveolin-1 overexpression attenuates cognitive loss and pathological transcriptome changes in symptomatic Alzheimer’s disease models. Signal Transduction and Targeted Therapy (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02258-z
