Los genes deciden cómo envejece nuestro ADN
No todos envejecemos igual por dentro. Un estudio masivo revela que nuestros genes determinan la velocidad a la que el ADN se vuelve inestable con la edad, un proceso clave para entender enfermedades graves y abrir nuevas vías terapéuticas.
Por Enrique Coperías, periodista científico
Personas de distintas edades caminan sobre una doble hélice de ADN, una metáfora del recorrido vital y del envejecimiento genético. Un estudio en más de 900.000 personas muestra que la velocidad a la que el ADN se vuelve inestable con la edad depende en gran medida de los genes. Crédito: IA-DALL-E-©RexMolón Producciones
La biología ha asumido que el envejecimiento genético es un proceso en gran parte inevitable: con el paso de los años, el ADN acumula errores, se vuelve más inestable y aumenta el riesgo de enfermedades.
Sin embargo, un estudio científico masivo acaba de demostrar que ese deterioro no ocurre al mismo ritmo en todas las personas. La diferencia, según revelan los datos, está escrita en… ¡nuestros genes!
Un trabajo publicado en la revista Nature, basado en el análisis del ADN de más de 900.000 personas, demuestra que existen decenas de genes capaces de acelerar o frenar la velocidad a la que el ADN muta con la edad. Estos genes actúan como reguladores de la inestabilidad genética, un fenómeno estrechamente ligado al envejecimiento y a numerosas enfermedades neurodegenerativas, renales, hepáticas y raras.
El descubrimiento no solo cambia la forma de entender cómo envejece el genoma humano, sino que abre nuevas vías para futuras terapias dirigidas a ralentizar ese proceso.
🗣️ «Hemos descubierto que la mayoría de los genomas humanos contienen elementos repetitivos que se expanden a medida que envejecemos», afirma Margaux L. A. Hujoel, autora principal del estudio y profesora en los departamentos de Genética Humana y Medicina Computacional de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA).
Repeticiones peligrosas en el ADN
La nueva investigación se centra en un tipo muy concreto de mutación genética: las expansiones de repeticiones cortas de ADN. Estas secuencias, conocidas como repeticiones cortas en tándem o STR (short tandem repeats), están formadas por pequeños fragmentos de ADN, de entre una y seis pares de bases o letras, que se repiten una y otra vez en el genoma. Aunque durante mucho tiempo se consideraron inofensivas, hoy se sabe que su inestabilidad puede tener consecuencias graves.
Algunas enfermedades genéticas bien conocidas, como la enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica y ciertos tipos de ataxias, se producen cuando estas repeticiones de ADN se alargan más allá de un umbral crítico. Lo que ahora demuestra el nuevo estudio es que muchas de estas repeticiones no solo se heredan, sino que siguen creciendo a lo largo de la vida en las células del cuerpo, especialmente con la edad.
👉 «La mayoría de los genomas humanos contienen elementos repetitivos que se expanden con el envejecimiento», concluyen los autores tras analizar cientos de miles de muestras de ADN procedentes del Biobanco del Reino Unido y del programa estadounidense All of Us.
No todos envejecemos igual a escala genética
Uno de los hallazgos más relevantes es que la velocidad a la que estas repeticiones de ADN se expanden varía enormemente entre individuos. En algunos casos, el ADN permanece relativamente estable durante décadas; en otros, las mutaciones se acumulan a un ritmo hasta cuatro veces mayor. La causa principal de esta diferencia es genética.
El equipo identificó al menos veintinueve regiones del genoma donde variantes heredadas influyen directamente en la tasa de expansión de estas repeticiones en las células sanguíneas. Muchos de estos genes están implicados en los sistemas de reparación del ADN, una especie de servicio de mantenimiento celular encargado de corregir errores durante la replicación genética.
Entre los genes más influyentes se encuentran el MSH3, el MSH2, el MLH3, el PMS2 y el FAN1, todos ellos conocidos por su papel en la reparación del ADN. Variantes concretas de estos genes pueden acelerar o ralentizar el crecimiento de las repeticiones, y actúan como auténticos moduladores del envejecimiento genético.
🗣️ «El fuerte control genético de esta expansión, con repeticiones que en algunas personas crecen hasta cuatro veces más rápido que en otras, señala oportunidades claras para la intervención terapéutica —subraya Hujoel. Y añade—: Estos modificadores genéticos naturales nos indican qué vías moleculares podrían convertirse en dianas terapéuticas para frenar la expansión de repeticiones en las enfermedades».
BIOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO
El caso paradigmático del gen TCF4
Uno de los ejemplos más claros es el del gen TCF4, que contiene una repetición de tres letras —citosina-adenina-guanina (CAG)— especialmente inestable. El estudio muestra que incluso personas con versiones relativamente cortas de esta repetición presentan, con la edad, un aumento progresivo de su longitud en la sangre. A partir de los 55 años, más del 1% de las células sanguíneas de algunos individuos ya muestran expansiones somáticas del gen.
Lo más llamativo es que esta expansión depende en gran medida del perfil genético de cada persona. Al comparar a los individuos con las variantes genéticas más protectoras frente a los más vulnerables, los investigadores observaron diferencias de hasta cuatro veces en la velocidad de mutación.
Además, algunos genes reparadores tienen efectos opuestos según el tipo de repetición. Variantes que ralentizan la expansión en el gen TCF4 pueden acelerar la de otros genes, como el implicado en la enfermedad de Huntington. Esto revela una complejidad inesperada en los mecanismos que regulan la estabilidad del ADN, dependientes tanto del gen afectado como del tejido donde ocurre la mutación.
Repeticiones que crecen con la edad… en casi todos
El trabajo no se limita a un solo gen. Los investigadores identificaron diecisite repeticiones distintas —con diferentes secuencias— que se expanden de forma detectable con la edad en la sangre. Algunas son extremadamente comunes. Un ejemplo es una repetición AAAG situada en el gen ADGRE2, presente en casi la mitad de la población europea analizada.
En este caso, la repetición crece a una velocidad media de casi media unidad por década, una prueba directa de que el genoma humano no es estático, sino dinámico y cambiante a lo largo de la vida.
👉 «Estos resultados demuestran que el envejecimiento genético es un proceso activo, influido tanto por la edad como por la herencia genética», señalan los autores.
La nueva investigación se centra en las llamadas repeticiones cortas en tándem (STR), pequeñas secuencias de ADN que pueden volverse inestables y alargarse con la edad. Estas expansiones están en el origen de enfermedades genéticas como la de Huntington o la distrofia miotónica y no solo se heredan, sino que también crecen a lo largo de la vida. Foto: National Cancer Institute
Cuando la mutación se convierte en enfermedad
Más allá de la biología básica, el estudio aporta evidencias claras de impacto clínico. Uno de los hallazgos más sorprendentes es la asociación entre grandes expansiones de una repetición en el gen GLS —permite a las células usar la glutamina como fuente de energía y para producir otros compuestos esenciales, especialmente en riñón, hígado y cerebro— y un aumento drástico del riesgo de enfermedades renales y hepáticas.
Las personas con expansiones muy largas de esta repetición, en concreto, más de cien unidades, presentan un riesgo hasta catorce veces mayor de sufrir enfermedad renal crónica en fase terminal, así como un aumento significativo de patologías hepáticas. Estos efectos no se observan en personas con mutaciones clásicas que inactivan el gen, lo que sugiere un mecanismo patológico distinto, posiblemente relacionado con toxicidad del ARN.
Este tipo de alteraciones, raras y de baja penetrancia, habían pasado desapercibidas hasta ahora porque no siguen los patrones clásicos de herencia mendeliana. El análisis masivo de biobancos permite, por primera vez, detectar estos riesgos ocultos en la población general.
¿Futuras terapias para frenar el envejecimiento genético?
Aunque los autores piden cautela, los resultados apuntan a una posibilidad fascinante: intervenir farmacológicamente en los mecanismos que controlan la expansión de repeticiones de ADN. Si ciertos genes aceleran el envejecimiento del ADN, otros podrían convertirse en dianas terapéuticas para ralentizarlo.
De hecho, algunos de los genes identificados ya están siendo estudiados en el contexto de enfermedades neurodegenerativas. El reto ahora será comprender cómo modular estos sistemas sin provocar efectos secundarios, dado que los mismos mecanismos pueden comportarse de forma distinta según el tejido o el tipo de repetición.
El estudio también subraya una advertencia importante: las mutaciones observadas en la sangre no siempre reflejan lo que ocurre en órganos clave como el cerebro. Aun así, los autores sugieren que algunas repeticiones inestables podrían utilizarse como biomarcadores accesibles para evaluar la eficacia de futuras terapias antimutación.
Un nuevo mapa del envejecimiento genético
En conjunto, el trabajo redefine nuestra comprensión del envejecimiento a nivel molecular. El ADN no se degrada de manera uniforme ni inevitable: su estabilidad está modulada por la genética, el paso del tiempo y factores ambientales como el tabaco, que también se asocia a una mayor inestabilidad genética en algunas repeticiones.
Lejos de ser un destino fijo, el envejecimiento genético aparece ahora como un proceso parcialmente regulable. Y en esa regulación, los genes juegan un papel mucho más activo de lo que se pensaba.▪️
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Información facilitada por la UCLA Health
Fuente: Hujoel, M. L. A., Handsaker, R. E., Tang, D. et al. Insights into DNA repeat expansions among 900,000 biobank participants. Nature (2026). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09886-z
