Cazado un gen vinculado al riesgo de sufrir delirios
Un gigantesco estudio internacional ha identificado al gen APOE-ε4 como el principal desencadenante genético del delirio, una alteración aguda y devastadora de la conciencia. El hallazgo abre la puerta a anticipar quién está en riesgo años antes de que aflore el primer episodio.
Por Enrique Coperías
La variante genética APOE-ε4, conocida por aumentar el riesgo de alzhéimer, aparece ahora también vinculada de forma sólida al delirio, según un macroestudio internacional que analiza datos de más de un millón de personas. Imagen generada con Gemini
El delirio, esa brusca desorganización de la conciencia que puede transformar a un paciente en pocas horas, es uno de los síndromes más temidos en los hospitales. Afecta a uno de cada cuatro adultos mayores ingresados y dispara tanto la mortalidad como la estancia hospitalaria. Pese a su enorme impacto humano y económico, se sabe sorprendentemente poco de su base biológica.
Ahora, un gigantesco estudio internacional, con Vasilis Raptis y Albert Tenesa, del The Roslin Institute (Reino Unido), al frente, arroja nueva luz la misterio: el gen APOE-ε4, especialmente su conocida variante ε4, emerge con una fuerza inédita como factor de riesgo para desarrollar delirios, incluso cuando no hay demencia de por medio.
El trabajo, publicado en la revista Nature Aging, combina datos genéticos de más de un millón de personas y análisis de casi 3.000 proteínas sanguíneas, en lo que sus autores describen como la investigación más ambiciosa hasta la fecha sobre los mecanismos biológicos del delirio. El resultado es un mapa preliminar, pero prometedor, de las vulnerabilidades genéticas y moleculares que pueden predisponer a esta alteración aguda del cerebro.
APOE-ε4, el nexo genético entre delirio, demencia y alzhéimer
El hallazgo principal del estudio es contundente, puesto que la variante APOE-ε4, ya célebre por multiplicar el riesgo de padecer alzhéimer, aparece también claramente asociada al delirio. De los casi 12.000 casos analizados en el metaanálisis genético, esta variante mostró un aumento significativo del riesgo, con efectos especialmente marcados en poblaciones europeas y del sur de Asia.
Raptis, Tenesa y sus colegas aplicaron múltiples análisis de sensibilidad para comprobar si la asociación no era un mero reflejo de la relación entre demencia y delirio, dos entidades estrechamente conectadas, y los resultados fueron consistentes: incluso tras excluir a personas con diagnóstico de demencia, el riesgo conferido por el gen APOE-ε4 persistió.
Recordemos que el alelo APOE-ε4 es el mayor factor genético conocido de la demencia de tipo alzhéimer. La proteína que fabrica altera el transporte de lípidos en el cerebro, facilita la acumulación de placas de beta-amiloide, promueve la neuroinflamación y debilita la barrera hematoencefálica, lo que hace al tejido neuronal más vulnerable al daño. Estas alteraciones se combinan para acelerar la degeneración sináptica y el deterioro cognitivo característico de la enfermedad.
Pues bien, en un análisis específico sobre individuos mayores de sesenta años, la señal genética fue aún más fuerte. En un ejercicio estadístico clave, los investigadores estimaron cuánta parte del efecto de APOE-ε4 en el delirio está mediada por la demencia. Y se toparon con entre un 21% y un 32%. El resto es un riesgo directo, independiente del deterioro cognitivo previo.
Dicho de otro modo, ser portador del APOE-ε4 parece aumentar la vulnerabilidad del cerebro a los desencadenantes del delirio, tengan o no relación con una enfermedad neurodegenerativa.
Delirio y alzhéimer comparten arquitectura genética
El estudio también confirma que el delirio y el alzhéimer comparten más de lo que su parecido clínico —desorientación, alteración del ciclo sueño-vigilia, fluctuaciones cognitivas— ya hacía sospechar. Al comparar datos genéticos de ambos trastornos, los autores hallaron una correlación genética significativa.
Aprovechando esa relación, aplicaron un método estadístico que permite identificar variantes de riesgo en un trastorno utilizando información del otro. Gracias a esta estrategia detectaron cinco loci genéticos adicionales relacionados con el delirio, ligados a genes ya conocidos en la enfermedad de Alzheimer, como el CLU, el CR1, el BIN1, el MS4A4A y el TOMM40.
Aunque sus efectos son mucho más modestos que los observados para la APOE, estos resultados apuntan a que parte de la biología del delirio comparte mecanismos con la neurodegeneración propia del alzhéimer.
El papel de la inflamación y el daño neuronal: 109 proteínas asociadas al riesgo de delirio
Si el análisis genético apunta a la predisposición, la investigación proteómica, esto es, la detección de todas las proteínas presentes en un organismo, tejido o muestra en un momento dado, identifica los procesos biológicos en acción muchos años antes de que se manifieste primer episodio de delirio. El equipo analizó el nivel de 2.919 proteínas plasmáticas en más de 32.000 participantes del Biobanco del Reino Unido, con hasta dieciséis años de seguimiento clínico.
Encontraron 109 proteínas asociadas al riesgo de padecer delirio, un número notable que dibuja un patrón claro: inflamación sistémica, respuesta inmune y daño neuronal.
Entre los biomarcadores más destacados se encuentran:
✅ El NEFL y el GFAP, una proteínas asociadas a lesiones en los axones —prolongaciones filiformes de una neurona, por la que esta transmite impulsos nerviosos— y astrogliosis —reacción de los astrocitos, células de soporte del cerebro— , respectivamente. NEFL mantuvo su asociación incluso en personas sin demencia, lo que sugiere que el daño neuronal silencioso puede ser un precursor clave del delirio.
✅ Interleucinas y mediadores inflamatorios, como la IL-6, uno de los biomarcadores más sólidos del delirio postoperatorio.
✅ Proteínas menos conocidas pero potencialmente relevantes, como la SELENOP, la AREG, la MSLN y la BCAN, todas ellas vinculadas a salud neuronal, inmunidad y matriz extracelular cerebral.
El análisis confirma una idea creciente en la investigación del delirio: el cerebro vulnerable, sometido a un estrés sistémico —infección, cirugía, inflamación—, entra en una espiral de disfunción aguda. Ese punto de fragilidad puede depender tanto de la genética como del estado basal del sistema nervioso.
¿Es posible predecir el delirio años antes? Machine learning y modelos mixtos
El equipo de Raptis y Tenesa probó también si las proteínas identificadas podían utilizarse para predecir el riesgo de delirio. Usó técnicas de aprendizaje automático o machine learning y seleccionaron dieciocho proteínas clave. Combinadas con la edad, el sexo y el índice de masa corporal, aportaron una mejora modesta en la capacidad predictiva.
Sin embargo, cuando se añadió al modelo la información genética, o sea, la presencia del gen APOE-ε4, la precisión aumentó hasta niveles estadísticamente significativos.
Aunque aún no es una herramienta clínica, este tipo de modelos podría ser relevante para seleccionar pacientes de alto riesgo, especialmente en cirugías o hospitalizaciones complejas.
Nuevas dianas terapéuticas: el caso de PON3 y otras proteínas clave
Una de las ambiciones de los autores era detectar proteínas que puedan ser dianas terapéuticas, aprovechando medicamentos ya existentes o en desarrollo. Para ello, integraron datos proteómicos con análisis genéticos de causalidad (aleatorización mendeliana) y mapas de drogabilidad, o sea, la capacidad de una proteína o molécula del organismo de convertirse en una diana viable para un fármaco, es decir, que pueda ser modulada con medicamentos de forma segura y eficaz.
De entre los candidatos identificados destacan estas cinco:
✅ PON3, una enzima asociada al metabolismo de estatinas, con un aparente efecto protector sobre el delirio.
✅ ADAM8, GGH, PILRA y DPP10, proteínas con funciones inmunitarias o vinculadas a cáncer y neurodegeneración.
Estos hallazgos abren la puerta a futuras investigaciones sobre tratamientos personalizados para el delirio, aunque los autores insisten en que estos resultados son preliminares.
Un síndrome subestimado pero clave en el envejecimiento
Más allá de los hallazgos moleculares, el trabajo publicado en Nature Aging subraya un mensaje crucial. Y es este: el delirio continúa infradiagnosticado en los hospitales, lo que puede ocultar su verdadera carga sanitaria.
Además, buena parte de los datos genéticos proceden de poblaciones europeas, lo que limita la identificación de factores de riesgo en otras ancestrías.
Pese a ello, la investigación marca un punto de inflexión, según Raptis. Por primera vez, una iniciativa a escala masiva identifica de forma sólida un factor genético fuerte —el gen APOE-ε4— y dibuja un paisaje proteico coherente con la fisiopatología conocida: inflamación, neurolesión y vulnerabilidad cerebral.
A raíz de las conclusiones de la investigación, los autores señalan varias prioridades. Entre ellas, destacan estudiar cómo interactúan la APOE-ε4 y la inflamación en el delirio; analizar si los episodios de delirio aceleran la demencia, especialmente en personas portadoras del alelo APOE-ε4; y validar estos biomarcadores en poblaciones diversas y en tejidos como el líquido cefalorraquídeo.
El delirio, tradicionalmente visto como un efecto secundario inevitable, emerge ahora como una condición con causas biológicas identificables y potencialmente tratables. Si futuras investigaciones confirman estos resultados, podríamos estar ante un primer paso hacia la medicina personalizada para prevenir el delirio, una noticia esperanzadora para millones de pacientes mayores en todo el mundo. ▪️
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Información facilitada por la Universidad de Edimburgo
Fuente: Raptis, V., Bhak, Y., Cannings, T.I. et al. Dissecting the genetic and proteomic risk factors for delirium. Nature Aging (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s43587-025-01018-6
