Científicos consiguen revertir con nanopartículas el alzhéimer en ratones
Un equipo internacional de neurocientíficos ha logrado restaurar la memoria y la función cerebral en ratones al reparar la barrera hematoencefálica con nanopartículas inteligentes. El hallazgo abre una nueva vía para tratar el alzhéimer desde su raíz biológica, no solo sus síntomas.
Por Enrique Coperías
Imágenes de microscopía de fluorescencia basada en hoja de luz del cerebro de un ratón doce horas después de haber sido tratado (derecha) o no (izquierda) con nanopartículas. Se analizaron los cerebros para ver la cantidad de acumulación de placas Aβ (rojo) y vasos sanguíneosde la barrera hematoencefálica (verde). Cortesía: IBEC
Por primera vez, un grupo internacional de científicos ha conseguido revertir en ratones los síntomas del alzhéimer, no actuando directamente sobre las neuronas, sino reparando la frontera que protege el cerebro: la barrera hematoencefálica.
La investigación, liderada por el biofísico italiano Giuseppe Battaglia, del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), en España, y la University College London (UCL), en el Reino Unido, junto con el Hospital de West China de la Universidad de Sichuan, propone una estrategia radicalmente nueva: reprogramar el sistema de transporte molecular de la barrera cerebral mediante nanopartículas inteligentes.
El trabajo, publicado en la revista Signal Transduction and Targeted Therapy, describe un nanomedicamento capaz de limpiar casi la mitad de las placas de beta amiloide —las proteínas tóxicas asociadas al alzhéimer— en apenas dos horas y restaurar completamente las capacidades cognitivas de los animales.
La revolución de la nanomedicina aplicada al alzhéimer
Los ratones tratados recuperaron su memoria y su orientación espacial, y alcanzaron niveles de rendimiento cognitivo similares a los de ejemplares sanos. Y no solo esto; además, mantuvieron esas mejoras durante seis meses.
«El efecto a largo plazo proviene de la restauración del sistema vascular del cerebro. Creemos que funciona como una cascada: cuando se acumulan especies tóxicas como la beta amiloide (Aβ), la enfermedad progresa. Pero una vez que la vascularización puede funcionar nuevamente, empieza a eliminar Aβ y otras moléculas dañinas, lo que permite que todo el sistema recupere su equilibrio», dice Giuseppe Battaglia, profesor de investigación en el IBEC, investigador principal del Grupo de Biónica Molecular y líder del estudio.
En palabras de Battaglia, «lo más relevante es que nuestras nanopartículas actúan como un fármaco y parecen activar un mecanismo de retroalimentación que devuelve esta vía de eliminación a niveles normales».
El cerebro enferma cuando su frontera se rompe
El alzhéimer es, en buena medida, una enfermedad de las barreras biológicas. Durante décadas, la investigación se centró en las neuronas y en los depósitos de proteínas anómalas, como la citada beta amiloide y la tau, que las destruyen, pero estudios recientes han revelado que el mal comienza antes, en los vasos sanguíneos del cerebro.
En efecto, la llamada barrera hematoencefálica —una red de capilares microscópicos que filtra lo que entra y sale del sistema nervioso— deja de funcionar correctamente con la edad y, más aún, en la demencia, una enfermedad neurodegenarativa que afectará a 139 millones de personas en todo el mundo en 2050, según la OMS
Esa frontera no solo impide el paso de sustancias tóxicas; también expulsa productos de desecho, como la beta amiloide (Aβ), que se acumula en las placas características del alzhéimer. «Cuando la barrera se daña, el cerebro pierde su capacidad de limpiar la basura molecular», resume Battaglia. Una de las proteínas clave de ese proceso de depuración es la LRP1, un receptor cerebral que actúa como una compuerta para sacar el Aβ fuera del cerebro. En las personas con alzhéimer, los niveles de LRP1 caen drásticamente y su ubicación se desplaza de las células endoteliales —las que recubren los vasos— hacia otras zonas, donde ya no puede cumplir su función.
Reparar la barrera, no solo cruzarla: la estrategia molecular
El hallazgo fundamental del equipo de Battaglia es que esta pérdida no es irreversible. Mediante un diseño minucioso a escala nanométrica, los investigadores desarrollaron unas vesículas poliméricas llamadas polímerosomas, recubiertas con un péptido llamado angiopep-2, capaz de unirse selectivamente a LRP1. La clave, sin embargo, no estaba en el tipo de molécula, sino en la forma y la fuerza con que se une al receptor.
En biología molecular, la avidez mide cómo de fuerte es la unión entre un conjunto de moléculas:
✅ Si el enlace es demasiado intenso, el receptor acaba atrapado y degradado en los lisosomas, perdiéndose para siempre.
✅ Si es demasiado débil, la molécula terapéutica se desprende antes de cumplir su función. Los científicos encontraron un punto intermedio: una avidez media que permite activar el transporte sin destruir el sistema.
Esa configuración intermedia se logra colocando exactamente cuarenta copias del péptido angiopep-2 sobre cada nanopartícula —de ahí su nombre, A40-POs—. El resultado es un tipo de interacción que favorece una vía de transporte llamada transcitosis tubular, en la que los receptores LRP1 se reciclan en lugar de degradarse. Así, la barrera hematoencefálica se repara a sí misma y recupera su capacidad de limpiar el cerebro.
Los investigadores probarán ahora las nanopartículas en modelos humanos creados con células madre para comprobar su eficacia antes de dar el salto clínico. La barrera hematoencefálica humana presenta diferencias clave y procesos inflamatorios que podrían alterar la respuesta al tratamiento. Foto: David Matos
Limpieza exprés del cerebro y recuperación cognitiva
En los experimentos con ratones transgénicos modelo de alzhéimer (APP/PS1), los resultados fueron sorprendentes. Dos horas después de una única inyección intravenosa de las nanopartículas, los niveles de Aβ en el cerebro se redujeron en torno al 45%, mientras que su concentración en sangre aumentó ocho veces, evidencia de que el sistema de limpieza había vuelto a funcionar.
«Solo una hora después de la inyección observamos una reducción del 50%-60% en la cantidad de Aβ dentro del cerebro», explica Junyang Chen, primer coautor del estudio, investigador del Hospital West China de la Universidad de Sichuan y estudiante de doctorado del University College London (UCL).
El efecto fue confirmado con técnicas de imagen de alta resolución, como tomografía por emisión de positrones (PET) y microscopía confocal tridimensional. Las imágenes mostraban una disminución notable de las señales amiloides en todo el cerebro, especialmente en regiones asociadas a la memoria y la orientación espacial, como el hipocampo y la corteza entorrinal, una de las partes del cerebro relacionadas con la memoria y el olfato. En total, el volumen de placas se redujo un 41% en menos de doce horas.
Más allá de eliminar la proteína tóxica, la terapia revirtió los daños estructurales de la barrera hematoencefálica. Los investigadores observaron un aumento del 78% en la colocalización entre LRP1 y CD31 —un marcador de las células endoteliales—, lo que indica que los receptores habían vuelto a su posición funcional.
Además, se normalizaron los niveles de otras proteínas implicadas en el tráfico intracelular: la PACSIN2, asociada al transporte saludable, se incrementó, mientras que la Rab5, vinculada a rutas degradativas, se redujo drásticamente. En las imágenes de microscopía, la LRP1 aparecía de nuevo en forma de agrupaciones activas en las paredes de los capilares, como si la maquinaria de limpieza se hubiera reactivado.
Ratones que vuelven a aprender: memoria y comportamiento restaurados
Los efectos biológicos se tradujeron en mejoras cognitivas claras y duraderas. En las pruebas de laberinto acuático —un clásico para evaluar memoria y aprendizaje espacial en roedores—, los animales tratados aprendían a localizar la plataforma de escape tan rápido como los ratones sanos, mientras que los no tratados mostraban los típicos signos de desorientación del alzhéimer. Seis meses después de la inyección, las capacidades cognitivas se mantenían intactas.
El estudio también evaluó el comportamiento natural de los animales mediante test de construcción de nido y preferencia por el azúcar, indicadores del bienestar y la motivación. Los ratones tratados recuperaron sus hábitos normales: construyeron nidos más elaborados y mostraron mayor interés por la solución dulce, signos de una mejora emocional y funcional global.
«Nuestro estudio demostró una notable eficacia para lograr una rápida eliminación de Aβ, restaurar la función saludable en la barrera hematoencefálica y conducir a una sorprendente reversión de la patología del alzhéimer», explica Lorena Ruiz Pérez, investigadora del grupo de Biónica Molecular del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y profesora adjunta en la Facultad de Física de la Universidad de Barcelona (UB).
Una terapia para múltiples enfermedades neurodegenerativas
Más allá del impacto inmediato, los autores destacan el potencial conceptual de su enfoque. En lugar de diseñar un fármaco que simplemente atraviese la barrera hematoencefálica, han desarrollado uno que la repara y la reprograma.
«Hemos demostrado que la barrera no es un obstáculo pasivo, sino un tejido dinámico que puede ser modulado para curar el cerebro desde dentro», subraya Battaglia en un comunicado del IBEC.
La estrategia podría extenderse a otras enfermedades neurodegenerativas, como el párkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, en las que también se observa un deterioro del transporte vascular. El equipo trabaja ya en versiones adaptadas de sus nanopartículas para diferentes receptores y tipos celulares. «Nuestro objetivo no es solo llevar medicamentos al cerebro, sino restaurar los sistemas naturales que el cerebro utiliza para protegerse», añade el investigador.
De la ingeniería supramolecular a la neuroregeneración
El éxito de la terapia se basa en un principio de ingeniería supramolecular: usar la geometría y la energía de las interacciones moleculares para dirigir el comportamiento celular. Los polímerosomas actúan como andamios moleculares que imitan la organización natural de los receptores en la membrana, recreando las condiciones que favorecen el transporte fisiológico.
En los experimentos comparativos, versiones con demasiados ligandos (doscientas en lugar de cuarenta) provocaron el efecto opuesto: activaron la vía degradativa y redujeron la disponibilidad de receptores, lo que confirma que la clave está en la afinidad justa.
La precisión del diseño se logró gracias a simulaciones computacionales realizadas en el Centro Nacional de Supercomputación de Chengdu, que permitieron modelar la distribución óptima de las moléculas y su interacción con las membranas cerebrales. Este tipo de diseño predictivo abre la puerta a una nanomedicina de precisión, donde la estructura del material dicta su función biológica.
Del laboratorio al paciente: retos para trasladar el hallazgo
Aunque los resultados en animales son impresionantes, los investigadores son cautos sobre la traslación a humanos. Existen diferencias importantes en la composición de la barrera hematoencefálica, la glicación de los receptores y la fisiología vascular. Además, en el alzhéimer humano coexisten factores como la inflamación crónica, la pérdida de pericitos —las células contráctiles que se envuelven alrededor de las células endoteliales de los capilares y vénulas en todo el cuerpo— o la angiopatía amiloide cerebral, que podrían alterar la respuesta al tratamiento.
El siguiente paso será reproducir los resultados en modelos in vitro de barrera humana, cultivados a partir de células madre, y estudiar cómo las nanopartículas interactúan con tejidos bajo condiciones de flujo sanguíneo realistas.
Paralelamente, el grupo trabaja en combinaciones terapéuticas que incluyan fármacos convencionales, como el donepezilo, encapsulados dentro de los polímerosomas para potenciar su eficacia y reducir los efectos secundarios.
Xiaohe Tian (izquierda) y Giuseppe Battaglia, dos de los investigadores que han logrado tratar el alzhéimer en ratones. Cortesía: IBEC
Un cambio de paradigma en la lucha contra el alzhéimer
Durante décadas, los intentos de tratar el alzhéimer se toparon con un obstáculo recurrente: el cerebro está protegido de casi todo lo que intentamos introducir en él.
De hecho, más del 98% de los fármacos potenciales nunca llegan al sistema nervioso central. Este estudio cambia el enfoque: en lugar de forzar la entrada, enseña a la barrera a cooperar.
En palabras de Battaglia, «no se trata de derribar muros, sino de repararlos». Al reequilibrar el tráfico molecular de la barrera, el tratamiento convierte una estructura dañada en un aliado terapéutico. Es una visión de la medicina más cercana a la biología que a la química: no imponer una solución externa, sino reactivar los mecanismos que la naturaleza ya inventó.
Una frontera entre la vida y la memoria
La idea de que la memoria pueda recuperarse reparando una frontera biológica tiene un poder simbólico difícil de ignorar. El alzhéimer, que afecta a más de 50 millones de personas en el mundo, ha sido hasta ahora una enfermedad sin retorno. Cada intento de tratamiento, desde las vacunas antiamiloide hasta los anticuerpos monoclonales, ha chocado con resultados modestos o transitorios.
El estudio de Battaglia y sus colegas no es una cura definitiva, pero marca un giro conceptual profundo: el cerebro, incluso dañado, puede volver a aprender si se restauran las condiciones que permiten su limpieza y nutrición.
La terapia con nanopartículas demuestra que reparar la infraestructura del cerebro puede ser tan eficaz como atacar directamente las proteínas patológicas. En los ratones tratados, las placas se disolvieron, los vasos se regeneraron y la conducta volvió a la normalidad. En términos clínicos, es como si la enfermedad hubiera retrocedido varios años en cuestión de horas. ▪️
Información facilitada por el Instituto de Bioingeniería de Cataluña
Fuente: Chen, J., Xiang, P., Duro-Castano, A. et al. Rapid amyloid-β clearance and cognitive recovery through multivalent modulation of blood–brain barrier transport. Signal Transduction and Targeted Therapy (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02426-1
